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1、2021年儿童母细胞性浆细胞样树突细胞瘤诊治进展(全文)母细胞性浆细胞样树突细胞瘤(blastic plasmacytoid dendritic - cell neoplasm, BPDCN )是一种非常罕见的高度侵袭性血液系统恶性肿 瘤，中位生存期不足2年，其临床表现具有广泛的异质性和独特性，2008 年世界卫生组织(World Health Organization , WHO )造血与淋巴组 织肿瘤分类中，将其正式命名为BPDCN ,归属于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia , AML), 2016年WHO则将其改列入髓系肿瘤和 急性白血病”中独立的一类疾病。B
2、PDCN诊断主要依据是其免疫分型，特 征CD4+S CD56+、CD123+ , T 细胞白血病 1 (T cell leukemia 1 , TCL1 ) +、血树突细胞抗原(blood dendritic cell antigen , BDCA ) 2 或CD303+ ,其他特异性标志阴性。2018年底美国食品和药物管理局(food and drug administration , FDA )批准了新药 Tagraxofusp 作 为BPDCN的孤儿药，为该病的靶向治疗揭开了新的篇章。BPDCN发病 率很低，儿童病例尤为罕见，临床对该病认识不足,BPDCN常被误诊为 血管瘤，甚至病理诊断
3、也常误诊为髓细胞肉瘤、NK和T细胞白血病(淋 巴瘤)、T淋巴母细胞淋巴瘤等疾病。为了提高对BPDCN的认识，现针 对BPDCN的临床表现、诊断、治疗和预后以及儿童与成人病例的不同之 处等进行综述。一, 流行病学特征BPDCN的发病率非常低，总发病率约为0.04/10万，老年人多见， 发病中位年龄为5368岁，其中60岁人群的发病率为0.09/10万，儿 童是第2个高峰年龄段， 20岁人群的发病率为0.04/10万，男性多发， 男女性别比为(2.03.3)：1。目前多为个例报道，从1994年首例报道 开始，至2005年约100例报道。儿童病例更少,1996至2009年只报 道29例。Kim等系统
4、回顾了 1946至2016年的文献，共357例，其中 成人283例，儿童74例。二、细胞遗传学和分子生物学特征BPDCN起源于前体浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell precursors, pDCs ), Adachi等于1994年首次报道了 1例皮肤淋 巴瘤(CD2-、CD4+、CD56+),其临床进展呈高度侵袭性，快速累及 骨髓和中枢神经系统(central nervous system, CNS )。随后曾先后被 命名为CD4+CD56+血液皮肤肿瘤，CD4+NK细胞白血病以及母细胞性 NK细胞淋巴瘤等BPDCN确切的发病机制尚不清楚。有研究表明，法
5、鲁 西盒(E - box )转录因子 4 (transcription factor 4 , TCF4 )的下调可 引起BPDCN的相关基因表达的缺失并阻断细胞凋亡从而导致BPDCN的 发生。近2/3的患者伴有细胞遗传学异常，包括5q21或5q34 (72%)、 12p13(64%)、13q13-q21 (64%)、6q23-qter(50%)、15q (43%)和单体 9 (28%), 9p21.3 ( CDKN2A 和 CDKN2B )双等位基 因缺失者预后不良。BPDCN涉及复杂的基因异常，包括抑癌基因失活（IKZF1 - 3、RB1、TP53、CDKN1B、CDKN2A），癌基因激活（
6、KRAS、NRAS、HES6、 RUNX2、FLT3），表观调节因子突变（TET2、TET1、DNMT3A、IDH1、 IDH2 ）和核因子k轻链（nuclear factor - kappa B , NF-kB ）信号通路 异常激活（BCL2、IRF4 ），这些可能在BPDCN的发病中发挥重要作用。 全基因测序结果表明，48%患者的基因突变发生在与甲基化相关的信号通 路中，其预后显著差于没有这些基因突变的患者（生存时间分别为11个 月和79个月）。有研究发现儿童MYB基因重排发生率高于成人（5/5比 4/9 ），表明儿童与成人BPDCN在细胞遗传学和分子生物学方面存在显 著差异。三、诊断1.
7、 临床表现BPDCN的典型临床表现是皮肤病变和白血病表现，儿童与成人的临 床表现无明显差异5。90%的患者以皮肤病变为首发症状，表现各异，最 典型的皮肤病变表现为瘀斑样皮肤红斑或结节，表面可有糜烂、溃疡。24% 的儿童患者初诊时没有皮肤病变，首发部位可为骨髓、夕卜周血、淋巴结、 肝脏或脾脏，有报道表明初诊时没有皮肤受累的儿童患者预后优于伴有皮 肤病变者。70%的患者累及骨髓，并导致全血细胞减少，肝脾肿大和浅表 淋巴结增大。10%的初诊患者和30%的复发患者可伴有CNS侵犯，因此， 初诊患者建议常规行腰椎穿刺脑脊液流式细胞术分析。其他累及部位还有 肺、乳房、舌、胆囊以及副鼻窦等，因此，初诊时最好
8、行正电子发射计算 机断层显像扫描进行全身评估。2. 病理表现BPDCN的诊断是根据免疫组织化学或流式细胞术特异性的免疫表型 分析，典型标志是CD4+CD56+ ,同时伴有一个以上浆细胞样树突细胞标 志，如 CD123、TCL1、BDCA - 2 ( CD303 )、BDCA - 4，并且没有 B 细胞、T细胞、髓系细胞以及NK细胞系标志，如CD3-、CD11c-、髓 过氧化物酶(myeloperoxidase ,MPO) -、CD79a -，一般情况下 CD34 -。同时还可以出现 CD2 相关蛋白(CD2 - associated protein ,CD2AP ) +、CD45RA+、CD4
9、5RO-、HLA-DR+、CD36+3,但也存在免疫表 型不典型者，如CD56 -、CD4-,存在B细胞、T细胞或髓系抗原异常 表达等。3. 鉴别诊断免疫表型结果需要与其他CD4+CD56+的造血系统恶性肿瘤鉴别， 包括髓细胞肉瘤、AML、T淋巴细胞白血病和淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤和 白血病和其他成熟T细胞淋巴瘤和白血病。AML免疫表型伴有髓系标志，如CD33 +、CD117+、MPO+ ; NK和T细胞淋巴瘤好发于青壮年，与EB病毒感染关系密切，免疫表型伴有T细胞标志，如CD2+、cCD3+等。四、治疗世界范围内尚无统一的BPDCN标准治疗方案，一线治疗目前大多采 用全身化疗联合造血干细胞移植
10、(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)的综合治疗方案。1化疗普遍的治疗方案为全身化疗，急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、AML 或非霍奇金淋巴瘤(non - Hodgkin lymphoma , NHL )样方案，其中采用ALL样方案治疗者疗效 较好，完全缓解(complete remission , CR )率较高，而复发率和病死 率低于AML或NHL样方案，儿童患者治疗效果较成人好，儿童CR率为 86%,成人仅为52%(P0.01 )。意大利一项多中心回顾性研究分析了 2005至20
11、11年共43例成人患者，平均年龄68岁,60%( 26/43 )采 用AML样诱导方案,35%(15/43)采用ALL样诱导方案,40%(17/43) 获得CR,其中7例为AML样方案，10例为ALL样方案，ALL样方案后 CR率(10/15 )明显高于AML样方案后CR率(7/26 ,P=0.02 )。接受 ALL样方案的患者总体生存时间为12.3个月，明显长于AML样方案(7.1 个月，P=0.02 )。化疗能够使86%以上的患者获得CR,但是2年内绝大 部分患者复发，复发率超过60%,且中位复发时间仅有9个月左右，因 此单纯化疗不足以让患者获得长期缓解和生存，需要更有效的巩固和维持 治疗
12、。由于部分患者在初诊时有CNS累及，复发者发生率更高，因此，CNS 预防治疗是必要的，推荐在诱导缓解治疗期间即予阿糖胞苷等药物进行预 防性鞘内注射治疗和大剂量CNS穿透性药物化疗。有研究认为积极的 CNS预防治疗也是ALL样方案治疗效果优于AML 和 NHL样方案的重要 原因之一。2. 放疗由于34%的患者初诊时病变局限于皮肤，有研究显示放疗后大部分 患者获得了短暂的缓解，14例患者中8例获得CR,5例获得部分缓解， 然而绝大部分患者最终复发，因此，单纯放疗不足以使患者长期存活。3. HSCTHSCT是目前能使患者获得长期生存的最有效治疗手段，无病生存率 (disease - free sur
13、vival , DFS )和总体生存率(overall survival , OS ) 分别为44%和50%,儿童患者移植后OS为67%。意大利的多中心回顾 性研究中,14%( 6/43 )的患者接受了异基因HSCT,平均总生存时间为 22.7个月，明显高于未接受移植患者(7.1个月，P=0.03)。在初次完全 缓解(CR1)后进行自体或者异基因HSCT能获得较好的长期生存，OS 和DFS分别可达到67%和53%;而在第2次CR以后再进行移植，OS 和DFS均仅能达到7%,说明移植的时机非常重要。有数据表明异基因 HSCT 前预处理方式采用清髓(myeloablative conditioni
14、ng , MAC )方 案者复发率低于减低剂量预处理(reduced - intensity conditioning , RIC )方案者，复发率分别为18%和40%18。但也有研究表明，4例采 用RIC方案的患者其中有2例存活，移植后分别获得了长达16个月以上 和57个月以上的CR期。北美多中心回顾性研究表明，MAC方案和RIC 方案患者的3年OS分别为61 %和55%,两者差异并无统计学意义(P=0.5)。因此，对于不能耐受MAC方案的患者，RIC预处理也不失 为一种选择。关于进行自体移植还是异基因HSCT,尚缺乏随机对照研究数据，从 有限的回顾性分析病例和单中心研究报道来看，儿童患者的
15、临床过程和对 治疗的反应是不同于成人的。BPDCN在儿童患者的侵袭性稍弱于成人， 高危ALL化疗方案也可使部分儿童患者获得较好的治疗效果，移植后OS 为67%,而未接受移植的儿童患者OS为74%,因此异基因HSCT对于 儿童患者而言，更适用于诱导失败和复发患者。而关于自体HSCT还有争 议。Aoki等报道了日本11例成人患者CR1后接受了自体HSCT,随访 53.5 个月,4 年 OS 达到U 82%,无进展生存(progression free survival,PFS )为73%。因此，对于化疗敏感的患者，早期进行自体HSCT也许是 能够获益的。4. 靶向治疗随着对BPDCN病因和临床表现
16、了解的进展，靶向治疗的新药也逐渐 开始用于BPDCN的治疗，特别是对于不能耐受高强度化疗以及难治或复 发的患者，包括去甲基化药物阿扎胞苷、吉西他滨联合多西他赛、蛋白酶 体抑制剂硼替佐米、B淋巴细胞瘤2基因(B - cell lymphoma/leukemia -2 , BCL2 )抑制剂维奈托克、抗CD38单克隆抗体达雷木单抗等。吉西 他滨联合多西他赛治疗3例复发患者，其中2例为异基因HSCT后复发， 3例患者均获得皮肤CR, 2例患者达到骨髓CR,中位生存时间为13.3个 月，其中1例随访17个月仍处于CR中，表明对于复发难治患者，吉西 他滨联合多西他赛可能是一个有效的治疗方案。虽然有的靶向药物治疗显 示了良好的治疗效果，但是由于病例数的限制，目前这些靶向药物的治疗 均为个例报道，缺乏更具说服力的前瞻性随机对照研究。2018年11月21日美国FDA批准了新药Tagraxofusp用于治疗2 岁以上的BPDCN患者，获得FDA授予的
