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1、咖啡因刺激脑脊液生产的增加对阿尔茨海默病可能有潜在的保护作用机制 张勤安 高晓群阿尔茨海默病(Alzheimers disease , AD)是老年人最常见的痴呆类型。AD的病理特点是不同脑区（如海马、皮层和皮层下结构等）神经元纤维缠结(Neurofibrillary tangle ,NFT)和细胞外老年斑(Senile plaque , SP)的形成1,2。老年斑是由嵌入细胞外的营养不良性神经突起(Dystrophic neuritis)和嗜刚果红原纤维样淀粉蛋白组成的网状结构3。这些神经突起和淀粉样沉积物通常伴有明显的神经胶质反应。与此同时，细胞内也发现成对螺旋丝聚集形成的神经纤维缠结4。
2、神经纤维缠结的主要成分是过磷酸化tau。尽管对于的AD的研究在分子病因学上有了极大的进步，但是临床对于AD患者的治疗无论从方法上和还是从效果上都是不尽人意的。因此,寻找和发现新的和更有效的治疗方法是非常必要的。来自人类和动物越来越多的研究证据表明，长期食用咖啡因（是最常用的精神刺激药物）可以保护大脑预防老年痴呆症的形成。咖啡因预防AD的作用及其潜在机制有待被阐明和认识。所以在这里我们提出了咖啡因的潜在保护神经的作用机制。让人产生兴趣的是，最近在大鼠的长期食用咖啡因的研究中发现咖啡因可以使脑脊液产生增加，同时发现伴随大鼠Na+-K+ ATP酶增多和脑部血流的明显增加。如果脉络丛功能的受损和缺陷就
3、会使脑脊液生产减少，对A清除能力的下降，这是迟发AD 一个发病机制。所以反过来我们这样认为，脑脊液的分泌减少是AD的一个危险因子，这就是说从治疗策略上来讲提高脑脊液的分泌量对于AD能够起到预防作用。我们推测长期食用咖啡预防AD产生，其保护大脑的作用可能是由于咖啡因促进了脑脊液的产生增多的缘故。1.引言阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆最常见的类型，是一个渐进的神经系统退行性疾病,临床上的特征是认知功能的逐渐丧失与日常行为的改变1。AD的特征性病理改变包括来源于APP前体蛋白的A组成的细胞外老年斑，A是APP被和内分泌酶连续切割所产生。另一个特征性病理改变是细胞内的神经原纤维纠结，这些细胞内的神经
4、原纤维缠结是由不正常的磷酸化tau蛋白构成2。早发性家族性AD是由于APP，早老素1和早老素2，-分泌酶的突变基因编码所造成的，这种AD的病例数少于AD总病例数的5%2。研究中发现这三个致病突变基因的患者存在罕见的常染色体显性遗传。早发性家族性AD提供了不正常APP的加工作者单位：450001 郑州，郑州大学基础医学院人体解剖教研室（张勤安，高晓群）通讯作者：高晓群，电子邮箱：触发AD发病机制的证据3。在常见晚发AD病例中A聚集的病理改变的更大可能是A的清除缺陷导致的AD3。尽管对于的AD的研究在分子病因学上有了极大的进步，但是临床对于AD患者的治疗无论从方法和效果上都是极其有限的。因此,寻找
5、和发现新的和更有效的治疗方法是非常必要的。来自人类和动物越来越多的研究证据表明,长期食用咖啡因可以保护大脑从而预防老年痴呆症的形成4-7。在一个小的病例对照研究中流行病学研究发现,咖啡因的摄入量与AD明显呈负相关6。一项前瞻性研究还表明，对每天喝咖啡的老人进行5年随访结果是AD的风险明显降低7。这些都是是咖啡因在AD动物模型中的有益作用确凿的证据4,5。咖啡因对AD的潜在保护机制作用仍有待阐明。文章中，我们提出这样一个假说，长期食用咖啡因可能会通过促进脑脊液（CSF）的产生，清理脑部代谢物质并针对AD具有保护作用。此外，我们提出了一个临床前实验的设计并对这一实验设计进行了评价。 2.对假设的描
6、述有证据表明, 脑脊液的产生量和流通量的增加有助于清除脑脊液中有毒的分子,例如将在间质中的A通过血流移送到大脑的血液中清除8。脑脊液的产生量和流通量随年龄的增长而减少，如常压脑积水(NPH),和AD。Silverberg9等利用Masserman技术测量AD患者脑脊液的产生量和流通量比患帕金森病人的减少50%，AD病人的脑脊液的产生量是0.20 0.06mL/min，被控制的帕金森病人脑脊液的产生量0.42 0.13mL/min8，本实验计算出AD病人的脑脊液的流通量减少了3倍。高年龄使得脑脊液产生减少，会导致A清除的能力下降。这可能就是AD从发生到进展过程中的关键因素，也可能是迟发性AD毒性
7、的一个特别重要的机制，正是这个机制使得A的不能被清除而聚集在脑部10。现在就科学原理对AD来讨论：比如脉络丛疾病，随着年龄的增长这种疾病使得脑脊液的产生量和流通量的减少，导致A从脑部的清除出现了障碍11。脑脊液的产生主要依靠脑室的四个脉络丛12。脉络丛是有高度丰富血供结构，它的表面覆盖有单层上皮细胞绒毛状结构13,14。脉络丛有合成，分泌，主动运输，和有害物质选择性在吸收的多种功能。年轻的成年人脑脊液是每天6次完全的更新11。高龄，AD，NPF8等使脉络丛结构出现变化，从而导致导致脑脊液的产生量的减少。许多研究观察到脉络丛更多异常显著的与年龄相关的变化，在AD脑中脉络丛变化与以上的变化相似13
8、,14。在AD脑中可以观察到脉络丛血管上皮萎缩，基底膜变薄，包囊结构形成，脂质聚集，纤维化，透明样变，淀粉体的沉积8。Brown12的一篇综述阐明了脑脊液产生的机制。Brown认为脉络丛分泌脑脊液是脉络丛的细胞膜将Na+, Cl 和HCO3从血液转运到脑室的过程12。这些活动制造了浓度梯度，并促使水的分泌12。离子通过细胞膜的运动是借助特殊的传输和离子通道。这些通道不均匀分布在脉络丛上皮层的基底部和顶部。Na+-K+ ATP酶和K+通道，Na+-K+-2Cl协同通道多在细胞膜的顶端12。基底部是Cl，HCO3，Na+-和 HCO3耦合通道，以及K+-Cl协同通道12。水通道蛋白1 (AQP1)
9、介导水在顶部细胞膜的转运12，但是基底膜的传输过程到目前为止是不清楚的12。在脑脊液的产生过程中有许多的蛋白起了较大的作用15。Na+-K+ ATP酶在脑脊液的分泌中作用很大，Na+-K+ ATP酶蛋白是普遍存在的，它能通过细胞膜催化一个ATP分子为2个K+置换出3个Na+ 12。在脉络丛中，这些酶位于细胞腔的表面，并且为脑脊液的分泌提供能量。Na+-K+ ATP泵抑制剂（比如配糖体毒毛旋花苷）可以减少脑脊液的产生量和减少Na+进入脑脊液。此外，研究结果还显示高龄影响脉络丛蛋白的功能，从而导致脑脊液产生量的减少。Masseguin等16将1020个月与3个月Sprague-Dawley大鼠的脉
10、络丛相对比得出结论：与年龄相关的Na+-K+ ATP酶，碳酸酐酶，水通道蛋白1在脉络丛血管上皮细胞的顶部和（或）细胞质水平表达。使用免疫细胞化学和原位杂交同样显示出蛋白酶表达的减少以及转运功能的减退导致脉络丛产生脑脊液大量的减少17。综上所述，随着年龄的增长脑脊液的产生量减少，所以年龄是晚发性AD的重要的危险因子8。Han等15在最近对Sprague-Dawley成年大鼠研究后发现，长期食用咖啡因（是非选择性腺苷受体抗体）能增加脑脊液的产生量，与此同时Na+-K+ ATP酶表达增加，脑部血流增加。在这项研究中咖啡因的用量是0.3 或 0.6g/L加入到饮用水中3个星期15。其中低剂量(0.3g
11、/L)的咖啡因是代表人每天的饮用量。本研究还发现，饮用咖啡因的大鼠和对照组 (5.02 0.15 versus 2.95 0.12L/min, P .01)15 的大鼠相比，前者使脑脊液有明显的增长。与之相比的是大量饮用咖啡因导致脑脊液产生量的减少。使用咖啡因仅处理一次的大鼠和对照组相比脑脊液的产生量增加了22.3%15。咖啡因的反向效果是受腺苷受体A1表达的增加所控制，所以对于咖啡因的使用应该是长期和较小量的使用才能获取效果。与此一致的是A1腺苷受体转基因大鼠中Na+-K+ ATP酶的增加15，这项研究结果显示在脉络丛中A1腺苷受体控制着Na+-K+ ATP酶的表达。很重要的一点是咖啡因是缓
12、慢摄入的，这就使得腺苷受体的拮抗剂（如咖啡因）长期暴露可能会影响类似腺苷受体急性效应4。其原因是上调腺苷受体(A1和A2A)和自适应变化，从而引导腺苷受体敏化作用。Han15等的研究表明：咖啡因处理组与控制组相比在脉络丛中是A1增加，而不是腺苷A2A受体的增加。不过需要注意的是，在另一项研究中，同样水平的咖啡因在转基因AD小鼠的大脑皮层或海马15功能并没有影响受体A2A或A1表达，但是A1受体上调的结果仍然被Han等15所报道。这可能是咖啡因导致A1受体上调仅限于脉络丛的缘故。也或者是，A1腺苷受体上调可能特定于成年的大鼠。此外，在Han15的研究中，咖啡因处理组与对照组相比，咖啡因处理组大鼠
13、脑部血流有显著的增长。无论是人和动物，以上这些发现作为证据颠覆了咖啡因使中枢血管收缩导致脑部血流减少的传统研究结论18。我们现在假设脑脊液的产生量直接受脑部的血流量影响15，从而引导出令人感兴趣的研究是咖啡因引导脑脊液产生量的增加。脑部的血流量影响脑脊液产生量的这种现象是否也会出现在其它物种或动物模型上，这也是令人感兴趣的研究。最新流行病学和实验室的研究，主要是针对现在提出的长期饮用咖啡因能够保护大脑和预防AD这一假说进行了研究47的，但是具有代表性的结论出现了矛盾的结论。一些研究认为咖啡的饮用和AD没有关系19, 20，大多数的纵向研究发现在非常大年龄的老人中长期的饮用咖啡有助于认知能力的保
14、存19。有几项研究已经显示：在AD和人的老化过程中，长期(数年至数十年)饮用咖啡能使得认知功能得到改善或可能防止记忆损害19。Lammi在1989年撰写了论文，他在随访716个芬兰人25年后报道低浓度咖啡的饮用和精神障碍相关。在加拿大的健康和老化的研究(CSHA)结果是，随访饮用咖啡65岁或者更大年龄的老人5年，这些老人患AD的可能性降低31% 7。有一项AD54例和对照组54例的对照研究，对比了每日摄入咖啡因的量6，20年间每天饮用咖啡的平均量是73.9 97.9mg的人被提前诊断是AD，然而对照组每天饮用咖啡的平均量是198.7 135.7mg。这两个数字说明没有患AD的人饮用咖啡的量比患
15、AD病人饮用咖啡20年的总量大的多6。本研究的主要发现是在AD和咖啡的饮用量之间出现了一个关联，在芬兰,意大利,荷兰对676名老年人十年时间进行前瞻性队列评价研究认知功能的变化和咖啡饮用的关系22。J-shaped协会也观察了认知功能的下降和咖啡饮用量之间的关系，每天至少三杯咖啡才能阻止认知功能的下降22。这个研究结果显示，不饮用咖啡的人患AD的机率是长期饮用咖啡人的4.3倍22，法国对三个城市的7017个人年龄在65岁或更年长无痴呆老人进行摄入咖啡因的量,认知能力下降,以及痴呆发生事件评估研究23。研究发现男人咖啡因的摄入量与认知功能下降没有相关性。这项前瞻性研究发现妇女每天不少于三杯咖啡就会很少出现认知功能下降和语言功能的减退，少于三杯咖啡就会出现认知功能下降的高发病率。不少于三杯咖啡的女AD病人其记忆功能在4年后比每天一杯咖啡的女AD病人在某种程度上有所恢复23。所以咖啡因在老年女性身上的防护效果较为显著23。4年的随访发现咖啡因的摄入量与痴呆风险有直接的关系23。最近一个葡萄牙队列研究证实了咖啡因对妇女认知和记忆的保护作用24。在648名65岁及以上老人中531名受试者进行了本研究24，309个参与者完成了随访评估(平均随访48个月) 24，本研究发现，摄入咖啡因能降低的妇女
