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1、抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎：一项随机，双盲，安慰剂对照试验Dominique Baeten, Xenofon Baraliakos, Jrgen Braun, Joachim Sieper, Paul Emery, Dsire van der Heijde, Iain McInnes, Jacob M van Laar,Robert Landew, Paul Wordsworth, Jrgen Wollenhaupt, Herbert Kellner, Jacqueline Paramarta, Jiawei Wei, Arndt Brachat, St
2、ephan Bek,Didier Laurent, Yali Li, Ying A Wang, Arthur P Bertolino, Sandro Gsteiger, Andrew M Wright, Wolfgang Hueber摘要背景 强直性脊柱炎是在由脊髓慢性免疫介导的疾病性炎症，脊髓炎的特征是渐进性脊髓强直，和外周关节炎。白细胞介素17（IL-17）被认为是一个关键所在，炎症细胞因子在强直性脊柱炎的发展是脊柱关节炎的典型形式。我们在积极治评估的抗-白细胞介素-17a单克隆抗体secukinumab对强直性脊柱炎患者的疗效和安全性。方法采用 我们在欧洲的八个中心做了一项随机双盲的概念
3、验证研究（四在德国，两在荷兰，和两个在英国）。18岁65年的患者随机分配（以4:1的比率）或静脉secukinumab（210毫克/公斤）或安慰剂，时间为3周。随机化与计算机生成的大量的的随机列表没有分层过程。根据改进的国际社会的脊柱评估标准为20%的反应（ASAS20）在6周（贝叶斯分析）时的患者百分比是我们主要的疗效终点。安全评估了28周。本研究注册数。临床试验，编号nct00809159。结果 对37例中度至重度强直性脊柱炎进行筛选，30例随机分配接受静脉secukinumab（n = 24）或安慰剂（n = 6）。该?NAL E?性分析包括23例接收secukinumab和六例接受安慰
4、剂，安全分析包括30例。第6周，ASAS20反应估计是59% secukinumab与安慰剂组为24%（998%的可能性，secukinumab优于安慰剂）。治疗组的secukinumab发生一个严重的不良事件（皮下脓肿的金黄色葡萄球菌引起的）。说明secukinumab能很好的迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床生物标志。这是第一次有针对性的治疗，我们知道那是一种替代肿瘤坏死因子的抑制作用,在2期临床试验时能达到其主要目的。诺华资金背景简介强直性脊柱炎是一种慢性免疫性炎症性疾病，世界范围内的患病率估计在百分之0.2-0.5。它的特点是脊髓炎症，进行性脊柱强直由于新骨形成，外周关节炎和附着点发生炎
5、症，人类白细胞抗原基因关联（HLA）B27导致些关节表现和家族聚集性。在年轻的成年人的发病早期，表现为脊髓慢性炎症和椎管外炎症，进行性结构损伤可导致不可逆的功能退化，和增加社会经济负担。非甾体类抗炎药（NSAIDs）和物理治疗是治疗的强直性脊柱炎基石。传统的疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）对本病的症状是不是有效的?建议足够的患者对NSAIDs响应与肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂治疗。然而，在大约40%的病人不容忍或对TNF阻滞剂没有批准的替代疗法。因此，要有一个未满足需要的对于新的行动模式的药物。白介素17A（IL-17A）已成为一种新的强直性脊柱炎患者的治疗目标。首先遗传协会在IL-23受体
6、保护的多态性（IL23R）上显示了一系列强有力的疾病的基因，包括rs11209026（精氨酸381谷氨酰胺）。功能分析表明，精氨酸381谷氨酰胺多态性损害IL-23依赖IL-17产生Th17细胞，这表明遗传下来的IL-23/IL-17对强直性脊柱炎可以提供保护。第二，细胞内的HLA-B27的错误折叠导致的未折叠蛋白反应，使异常IL-23产生，强直性脊柱炎的巨噬细胞产生IL-23水平增加，一些循环CD4 + IL-17 +细胞扩大强直脊柱炎；这包括KIR3DL2表达T细胞响应细胞表面的同源二聚体HLA-B27和IL-17产生/T细胞，第四，在发炎的组织表明强直性脊柱炎的特殊的先天免疫细胞产生IL
7、-17增加。10、11第五，脊柱关节炎在HLA-B27转基因大鼠和实验强直的附着点炎（BXSBNZB）F1小鼠Th17细胞和IL-17的表达上调的扩张有关。12此外，IL-23过度表达诱导了脊髓关节炎样疾病在b10.RIII小鼠的相关受体，通过RART（CD3 +）CD4（+）CD8（-）- T细胞），产生IL-17和IL-2，13。最后，抗IL-12 / IL-23和抗-IL-17剂试验显示有重要意义的临床上一个与强直性脊柱炎密切相关的疾病银屑病。14-19因此我们进行了概念研究证明评估secukinumab在一个完全的人类单克隆抗体IL-17A在抗活动性强直性脊柱炎患者的疗效和安全性，方法
8、研究设计我们做了一个为期28周的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究在，2009年3月，和2011年5月，在欧洲的八个中心（四在德国，两个在荷兰，和两个在英国；附录）。为期4周的筛选期后，患者被随机分配（以4:1的比率）在第1天和第22天收到secukinumab或安慰剂。随机化是由诺华药品供应管理使用经过验证的系统生成。这是审查和批准，批准锁定后的诺华保证组的生物统计学质量。随机抽样是不分层的过程中使用计算机生成的块随机清单。直到数据库锁定数据只有经授权的人员访问。非盲的药剂师或指定的人（例如，研究护士）在每个站点配置接收处理卡。在参与研究的网站一个合格的病人要进入研究，非盲的药剂师或指定专人
9、完成电子邮件随机化要求诺华公司。指定随机化数为24h内请求返回的药剂师。每个新的患者入选后，药剂师返回的电子邮件确认病人的随机数和患者接受研究药物管理第一日期。安全评估进行了28周的疗效，以6周为主要终点。所有6周内的分析被指定为中期分析。所有中心收到来自独立伦理委员会或制度审查委员会的批准，并研究与赫尔辛基宣言的原则做。签署的主要药理学研究获得了每位患者的知情同意之前，任何相关的程序进行了研究。完整的研究协议可从赞助商处获得。患者该研究包括30例患者，1865岁，确诊修改后的纽约标准定义的强直性脊柱炎，分数4至20的强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI），和一个总的背部疼痛和40个或更多的
10、夜间疼痛评分，视觉模拟评分（0100毫米），不考虑其最大耐受剂量的药。主要排除标准包括全脊柱强直，对银屑病关节炎伴随履行标准，和严重的急性或亚急性前葡萄膜炎的存在。与历史或当前的稳定的牛皮癣或炎症性肠病患者被允许参加。患有活动性肺结核患者，乙型或丙型肝炎病毒，艾滋病毒，或任何积极的全身性感染在2周前的基线被排除在外。潜伏性结核患者完成治疗被认为是治疗前进入研究。有恶性肿瘤病史患者（除基底细胞癌或适当的治疗的宫颈原位癌）或值得注意的心脏，肾脏，神经，精神病，内分泌，代谢，或肝脏疾病也被排除在外。以前使用DMARDs，环孢素，硫唑嘌呤，或TNF阻滞剂被允许。然而，最大的与以前的抗TNF治疗的十例患
11、者的允许，考虑到，在这些患者中secukinumab响应率可以降低的可能性，从而将平均效能读出。的阿达木单抗和英夫利昔单抗和依那西普certolizumab和2个月3个月冲洗周期都必须在基线。患者被允许继续以下任何的药物如果用量保持稳定至少4周前的基线访问和在研究：柳氮磺胺吡啶（到3G的一天），氨甲喋呤（高达25毫克一周），强的松或强的松等值（最多一天10毫克），和NSAIDs。患者被允许访问和在研究继续以下任何的药物如果用量保持稳定或至少4个星期前的基线：柳氮磺胺吡啶（3克每天），氨甲喋呤（高达25毫克一周），强的松或强的松等值（最多一天10毫克），和NSAIDs。研究药物和剂量10毫克/公
12、斤静脉secukinumab剂量是基于以前的药代动力学和制药公司在类风湿性关节炎secukinumab动态体验。两个注射10毫克/公斤静脉给药间隔3周进行诱导反应的高系统性风险的治疗方案，因为4周的毒理学覆盖研究开始时可用不允许一个较长的治疗期。结果主要疗效终点是根据评估改善脊柱国际社会准则和20%的反应患者的百分比（ASAS20）在6周。次要疗效终点包括asas40（40%响应根据改进以及标准）和asas5 / 6的反应（五的六个领域：疼痛，改善病人的整体评估，功能，炎症，脊柱活动度，C反应蛋白急性时相反应没有这第六个领域中的恶化），BASDAI，并与强直性脊柱炎（ASQoL）衡量生活质量的
13、评估。这些评估进行了筛选，基线，8，15，29天，和6，8，10，12，16，20，24，和28周。生物端点，分别测量secukinumab治疗的患者，包括红细胞沉降率和血清C-反应蛋白（CRP）。此外，S100蛋白的A8，A9和A12分析，在secukinumab患者采用复用的液相色谱质谱多反应监测。在治疗组和安慰剂治疗的患者进行了短头反转恢复序列和T-加权评估在基线，6周和28周secukinumab骨髓水肿的MRI全脊柱矢状面。MRI研究是由一个独立的读者分析，都知道采用柏林评分治疗分配和年代学的图像。为了进一步评估针对IL-17A的相关性，遗传13的多态性，或伴有强直性脊柱炎和IL-1
14、7直接相关的测试响应secukinumab协会（附录）。所有的基因分型是由诺华：单核苷酸多态性（SNP）的TaqMan HLA基因分型，并采用序列特异性寡核苷酸探针。使用Affymetrix DNA微阵列测定全血中ERAP1转录水平（圣克拉拉，CA，USA）不良事件和生命体征评估每一个安全评估的访问。实验室测量进行了筛选；基线；2，8，15，23，和29天6，8，10，12，16，20，24，和28周。随机化和盲目的细节在附录中提供了。统计分析主要终点是使用贝叶斯分析方法，如前所述。28为安慰剂ASAS20反应率，八次强直性脊柱炎（N = 533）试验的数据都包括在内。29在这些试验中所包含的
15、信息转化为信息的先验分布的Meta分析预测方法的Neuenschwander和他的同事描述方法。这种方法占审判之间的异质性，因为从以往的试验数据进行了加权在本试验中收集的数据进行比较。由此产生的先验分布为安慰剂反应率相当于43例（附录）。为secukinumab反应率，使用的是一个无信息先验预定义的标准申报的概念正需证明后验概率至少为95%，secukinumab ASAS20反应速率大于安慰剂。20例secukinumab的数据和已经服用安慰剂的患者，研究表明，90%的概率得到证明的概念，假设在secukinumab安慰剂和60% 25%真实的反应率（附录）。二、探索的终点分析非贝叶斯和综述
16、采用描述性统计。（事后）分析MRI总分及蛋白质生物标志物进行比较的基线和治疗后的尺寸变化（Wilcoxon符号秩检验）患者谁退出研究的被认为是在所有的计划和评估非反应，不论中止的原因。与儿子的基线和治疗后测量之间，以及ASAS反应者和无反应者之间，采用Mann-Whitney检验遗传数据的探索性分析（13聚态射的证明与强直性脊柱炎或目标IL-17A基因区相关）做的同意以安全kinumab亚组患者（n = 22；附录）。多态性与ASAS20和6周采用Logistic回归模型与BASDAI使用线性回归模型asas40响应协会单独测试，与未成年人的拷贝数（不常见）等位基因进行个体作为预测和基线BASDAI评分作为协变量。置换测试做了考虑小样本的大小和多态性的多重比较，与基因型的随机置换的250000倍。对资金来源的作用学术咨询委员会，参与
