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1、药物警戒快讯（培高利特专辑）2007年8月6日第10期（总第41期）内容提要培高利特与心脏瓣膜病关于将甲磺酸培高利特制剂逐步撤出我国市场的通知国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心编者按：近期，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布甲磺酸培高利特制剂生产商自愿将该产品撤出美国市场，相关研究资料表明，使用甲磺酸培高利特制剂存在增加心脏瓣膜损害的风险。随后，韩国、巴林和以色列也相继从市场上撤出了该产品。甲磺酸培高利特在我国上市的剂型为片剂，在临床上主要用于帕金森氏病症的辅助治疗。我国组织相关专家对该品种国内外监测、研究资料进行了评价和论证，评估认为：根据目前的研究资料，对于部分患
2、者使用该药的风险大于利益。本期快讯为培高利特的药品安全性技术报告，其中介绍了培高利特国外近期的不良反应监测信息及背景，全面分析了相关研究报告和数据，同时参考我国该药品临床使用情况，对培高利特在我国的风险/效益情况进行了评估。培高利特与心脏瓣膜病2007年3月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布培高利特安全性信息，称由于培高利特可导致患者心脏瓣膜损害，企业自愿将该产品撤出美国市场。我国在广泛收集和审阅相关资料的基础上，于5月11日组织召开了“培高利特安全性问题专家咨询会”，对培高利特的总体安全性情况进行了评估，形成以下技术报告：一、美国撤市情况培高利特为多巴胺受体激动剂，在全世界近50个
3、国家上市。1988年获FDA批准，由礼来公司上市（商品名：Permax），用于帕金森氏症的辅助治疗。礼来公司后来将该产品的许可权转让给了Valeant制药公司。同时美国市场还有两个通用名产品上市。此次撤市涉及培高利特所有产品。FDA称，此次撤市主要是因为培高利特存在心脏瓣膜损害的风险。有关心脏瓣膜损害的描述已在2003年加入了美国说明书中，2006年又加入了黑框警告。2007年1月两项发表在新英格兰医学杂志上的文章进一步证实了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流的风险。FDA告戒医疗卫生人员和患者，立即停止多巴胺受体激动剂的使用可能带来风险，因此应逐渐减量。目前企业已停止向销售商供应该产
4、品，但不会马上从药店撤出该产品，以便患者有时间进行治疗转换。FDA称目前美国市场上有3种可替代培高利特的治疗产品，因此应该不会对患者的治疗产生负面影响。二、产品基本情况甲磺酸培高利特是一种有效的麦角衍生类多巴胺D1、D2和D3受体激动剂。甲磺酸培高利特能够抑制人体泌乳素的分泌，降低血中泌乳素的浓度。它能使血清中的生长激素浓度一过性地升高, 而使黄体生成素浓度降低。一般认为甲磺酸培高利特通过直接刺激黑质纹状体系统的突触后多巴胺受体而发挥对帕金森病的治疗作用。培高利特临床上主要用于左旋多巴治疗帕金森氏病症的辅助治疗，也用于治疗高催乳素血症。用法用量：最初两天日剂量为0.05mg，其后12天每隔3天
5、增加剂量一次，每天增加0.1或0.15mg，然后每隔3天增加0.25mg /日至理想的治疗剂量。甲磺酸培高利特通常每日分3次服用，在调整剂量期间，应小心地降低同时服用的左旋多巴的剂量。已有证据表明，使用培高利特可以产生心脏瓣膜病，因此具有任何一个瓣膜（如超声心动图显示瓣膜尖增厚，瓣膜受限，瓣膜受限合并狭窄）心瓣膜病解剖迹象的患者禁用。而且建议使用培高利特的患者进行瓣膜病变的临床监测。如果超声心动图显示新的或恶化了瓣膜反流，瓣膜受限或瓣膜尖增厚，需停止使用培高利特。此外，培高利特其他不良反应还有疼痛、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、运动障碍、幻觉、嗜睡、鼻炎、呼吸困难、复视等。三、培高利特不良反应数
6、据分析（一）、我国药品不良反应数据库分析分别以“协良行”（商品名）或“培高利特”为检索词检索国家药品不良反应病例报告数据库，截至2007年5月18日，共检索到培高利特不良反应报告3例，包括恶心1例，便秘1例，头晕1例。未收到有关心脏瓣膜病的报告。（二）、WHO药品不良反应数据库分析以“Pergolide”为检索词检索WHO不良反应病例报告数据库，截至2007年5月18日，共检索到培高利特不良反应报告1383例，涉及不良反应3090例次，主要不良反应累及系统是神经系统、循环系统、呼吸系统等；主要不良反应为幻觉、心脏瓣膜病、呼吸困难等；其中心肌、心内膜、心包及瓣膜损害报告有277例次。表1：培高利
7、特不良反应主要累积系统及发生例次不良反应主要累积系统发生例次神经紊乱485呼吸系统损害411全身性损害379中枢及外周神经系统损害337心肌,心内膜,心包及瓣膜损伤277胃肠系统损害205心血管系统一般损害197其他122皮肤及其附件损害104心率及心律紊乱89表2：培高利特主要的不良反应及发生例次（50例次以上）主要的不良反应发生例次幻觉116心瓣膜病96呼吸困难93意识模糊75胸腔积液75恶心74二尖瓣闭锁不全67晕厥57末梢水肿56嗜睡54低血压52心力衰竭51表3：培高利特心肌、心内膜、心包及瓣膜损害及发生例次不良反应名称例次心瓣膜病96二尖瓣闭锁不全67主动脉瓣关闭不全29心肌梗塞1
8、6心包炎16心绞痛12心肌病11心包积液11心肌缺血4冠脉病4心肌纤维化3二尖瓣狭窄2超声心动图异常2心囊纤维化1心内膜纤维化1心绞痛加重1心包积血1综合以上数据，培高利特不良事件中，心脏瓣膜病占的比重较大，仅次于幻觉，主要是心瓣膜病、二尖瓣闭锁不全和主动脉瓣关闭不全。另外，心血管系统的损害和心率及心律紊乱的不良事件也较多。（三）、礼来公司全球不良反应数据截至2007年4月20日，礼来公司确认了274例接受培高利特治疗期间发生心脏瓣膜病的报告，存在一个或一个以上瓣膜损害，包括主动脉瓣、二尖瓣和三尖瓣。其中7例严重者已实施了瓣膜置换术，其中一位患者进行了三个瓣膜的置换。274例患者中有154例（
9、56）的使用剂量为3mg或更大，使用剂量小于1mg的有18例（6.5%）。美国礼来公司2003年12月31日至2004年12月30日的定期安全性更新报告（PSUR）中，共有172例次反应（发生于98个病例）与瓣膜病有关。主要为二尖瓣关闭不全（57例），主动脉关闭不全（44例）和三尖瓣关闭不全（33例）。在2006年上报的境外报告中，也有心脏瓣膜疾病的报告。四、培高利特安全性文献研究分析（一）国外文献分析FDA的撤市决定主要是基于2007年1月发表在新英格兰医学杂志上的两篇文章，两篇文章就培高利特治疗帕金森氏病出现的心脏瓣膜病风险进行了研究，研究结果进一步证实了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主动
10、脉瓣反流的风险。现将两项研究分析如下：据新英格兰医学杂志报道，来自德国柏林的Garbe博士及其同事分析调查了英国11,400多名帕金森病患者的治疗史，对出现瓣膜性心脏病的帕金森病患者进行比较研究。结果发现，应用培高利特治疗的患者瓣膜性心脏病的发生率比对照组增加7倍，应用卡麦角林治疗的患者瓣膜性心脏病的发生率是对照组的6倍，而应用其他类型多巴胺相关药物治疗的患者，瓣膜性心脏病的发生率无明显增加。当培高利特在大剂量（3mg）或长期使用（6月）下，心脏瓣膜疾病的发生率更高。由此，该项研究表明，多巴胺激动剂培高利特和卡麦角林的使用可增加心脏瓣膜回流的风险。在同期新英格兰医学杂志刊登的另一项研究中，来自
11、意大利的研究人员对应用麦角类和非麦角类多巴胺受体激动剂的帕金森病患者进行了超声心动图检查。研究发现，在服用培高利特或卡麦角林的患者中，瓣膜回流现象（中度到重度，3级到4级）的出现频率分别升高23.4%和28.6%；而在服用非麦角类多巴胺激动剂的患者中，瓣膜回流现象的出现频率为0。培高利特组中，中度或重度瓣膜回流的相对危险性分别为6.3（二尖瓣回流，P=0.008）、4.2（主动脉回流，P=0.01）、5.6（三尖瓣回流，P=0.16）；卡麦角林组中，相对危险性分别为4.6（P=0.09）、7.3（P0.001）和5.5（P=0.12）。该研究表明，相对于使用非麦角衍生多巴胺激动剂的患者或对照组
12、，服用培高利特或卡麦角林的患者发生心脏瓣膜回流的频率显著增加。由于欧洲和美国的培高利特维持剂量与日本存在着不同，欧洲和美国一般大于1.5mg/日，而日本的维持剂量通常小于1.5mg/日。因此，日本也研究了小剂量培高利特在帕金森氏患者中心脏瓣膜病发生的风险。现简要分析如下： 2005年，日本发表了一项在帕金森氏患者中低剂量培高利特对心脏瓣膜影响的研究，对低剂量培高利特是否导致心脏瓣膜损伤进行了研究。研究中包含了105名帕金森氏患者，40名患者使用低剂量培高利特（0.05-1.5 mg/日），疗程为2-115 个月，其他44名患者使用了非麦角衍生类的多巴胺受体激动剂，32名患者作为年龄对照组。所有
13、的患者进行了超声检查来检测心脏瓣膜的器质性损害。研究表明，主动脉瓣、二尖瓣、肺动脉瓣的损害的发生率在培高利特组和对照组之间没有显著性差异。尽管三尖瓣没有观察到器质性损害，培高利特组三尖瓣回流的发生率明显高于对照组（p 0.05）。因此，每日小于1.5mg的低剂量培高利特不导致严重的左心瓣膜损伤，但可以诱发三尖瓣反流。综上所述，培高利特可增加心脏瓣膜病发生的风险，并且这种风险与剂量呈线性相关性。虽然低剂量不会引起严重的心瓣膜损伤，但研究表明可以引起三尖瓣反流。 （二）国内文献分析 以“培高利特”和“瓣膜”为检索词，检索中国生物医学文献数据库，未发现培高利特导致心脏瓣膜病的不良反应报告，也未检索到
14、针对培高利特引起心脏瓣膜病的相关研究。只有一些文献对培高利特对帕金森氏病的治疗效果和安全性进行了研究。现简要分析三项研究如下： 张学红等回顾性分析了进口培高利特（协良行）治疗帕金森氏病的疗效和不良反应。患者共10例，疗程1.5-60个月，维持剂量为0.25-0.75mg/日，平均年龄78岁（7583岁）。其中四例发生了轻微不良反应，如便秘、头晕、恶心等。另有1例因体位性低血压而致加量困难。在另一项研究中，张小英等对使用进口培高利特（协良行）添加治疗帕金森氏病的25例患者进行了临床观察。疗程528个月，维持剂量为75g-1.0mg(1例为2.5mg)，患者平均年龄66.8岁（4780岁）。主要不
15、良反应氏头晕、恶心，未见有心脏瓣膜病的发生。另外，陈萍等在37例患者中评估了国产培高利特联合左旋多巴治疗帕金森氏病的有效性和安全性。疗程为6周，维持剂量为0.1mg/日，患者平均年龄为65.1岁（5076岁）。主要不良反应为头晕、恶心、便秘等，一般症状轻微不持久，其中3例因严重持续头晕、严重腹泻、便秘加重而停药。综上所述，国内的文献研究表明，我国培高利特临床使用的维持剂量较低，为0.25-0.6mg/日，一般小于1mg，未见有心脏瓣膜病的不良反应发生，主要不良反应为胃肠道不良反应等，一般症状轻微且不持久，也有少量的病例因不良反应严重而停药。值得关注的是，国内发表的几篇文章均不是“核心期刊”，而且研究都不是为研究培高利特与心脏瓣膜病而设计的，每项研究纳入研究病例数为1032例，病例数偏少，缺乏一定的统计学意义，而且研究中均未采用超声心动图这个金标准来评价心脏瓣膜的变化，因此研究结果不能证明培高利特不能导致心脏瓣膜反流。（三）作用机理及心脏瓣膜损害严重程度及恢复情况目前认为，培高利特对心脏瓣膜的损害与减肥药芬氟拉明的作用机制相同。芬氟拉明由于可导致严重的
