杂环类药物的含量测定

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1、杂环类药物的含量测定杂环类药物的含量测定 本节选择上述常用的五类杂环药物中 的典型药物，从其化学结构、理化特性等方面，讨论药物结构与 含量测定的关系。简介常用含量测定方法的原理、条件及其应用特点。（一）非水溶液滴定法1.基本原理 采用非水溶液滴定法测 定本类药物时，上述所列药物除了尼可刹米、地西泮和氯氮卓等， 以游离碱的形式供分析外，多数为盐酸盐和硫酸盐。这些盐类的滴定过程，实际上是一个置换滴定，即强酸滴定液 置换出与游离碱结合的较弱的酸。其反应原理可用下列通式表示：式中BH+ A-表示游离碱类盐；HA表示被置换出的弱酸。由于被置换出的HA的酸性强弱不同，因而对滴定反应的影响 也不同。当HA酸

2、性较强时，反应不能定量完成，根据化学反应平衡的 原理，必须采取措施，除去或降低滴定反应产生的HA的酸性，使 反应顺利地完成。因此，必须根据不同情况采用相应的测定条件。2. 一般方法取经适当方法干燥的供试品适量（其量一般以消 耗标准液约8ml为度），加冰醋酸10ml30ml （必要时可温热使 溶解，放冷）。若供试品为氢卤酸盐， 应再加5%醋酸汞的冰醋酸溶液 3ml5ml,用高氯酸滴定液(0. lmol/L)滴定至终点，并将滴定结 果用空白试验校正。3. 问题讨论(1)适用范围 本法主要用于Kb10-8的有 机碱盐，如有机酸盐、氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐及 有机酸碱金属盐类的含量测定。(2)

3、 酸根的影响本类药物盐中被置换出的无机酸类，在醋 酸介质中的酸性以下列排序递减：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 若在滴定过程中被置换 出的HA,其酸性较强，则反应将不能进行到底，如测定杂环类药 物氢卤酸盐时，由于被置换出的氢卤酸的酸性相当强，影响滴定终 点，不能直接滴定，需要进行处理。一般处理方法是加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其生成在醋酸 中难解离的卤化汞，以消除氢卤酸对滴定的干扰与不良影响：2B HX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2 当醋酸汞加入量不足 时，可影响滴定终点，而使测定结果偏低，但过量的醋酸汞(13倍) 并不影响测定结果。(3) 滴定剂的稳定性 本类药物的非水溶液滴定法

4、所用的溶 剂为醋酸，具有挥发性，且膨胀系数较大，因此温度和贮存条件 都影响滴定剂的浓度。若滴定样品时与标定高氯酸溶液时的温度不一致，而且温差未 schemas-microso ft-com: office: smar tt ags /10C 时， 应将高氯 酸滴定液的浓度用下列公式加以校正：超 过 ?xml:namespace prefixst1 nsurn:?xml: namespace prefix = v ns = urn: schemas-microsoft-com: vml /式中：0. 0011为冰醋酸的体积膨胀系数，t0为标定时的温度，t1 为滴定时的温度，N0为t0时高氯酸滴定

5、液的浓度，N1为t1时高 氯酸滴定液的浓度。若滴定样品时与标定高氯酸溶液时的温差超过10C时，则应 重新标定。(4) 终点指示方法非水溶液滴定法的终点确定，常用电位 法和指示剂法。中国药典收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点，少数 米用电位法指示终点。4. 应用实例(1)游离弱碱性药物测定 吡啶类、苯并二 氮杂卓类药物，临床上多以游离碱状态作为药用，如异烟肼、尼 可刹米、地西泮及氯氮卓等。基于这些药物分子结构中氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定 法直接测定其含量。由于这些药物的碱性强弱不同，因此测定时所采用的溶剂、指 示剂及其指示终点的方法也不尽相同。其测定方法及其主要条件见表8-7。(2

6、) 氢卤酸盐类药物测定 吩噻嗪类药物，临床上使用的多 为其盐酸盐，如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静、盐酸 硫利达嗪等。喹啉和托烷类药物，临床上使用的也有其盐酸盐和氢溴酸盐， 如盐酸环丙沙星、氢溴酸东莨菪碱等。当这些药物溶于冰醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强， 对测定有干扰，必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难 以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成可测定的醋酸盐。然后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。本类药物的测定方法见表8-8。(3) 硫酸盐类药物测定 硫酸是二元酸，在水溶液中能完成 二级解离，生成S042-，但在非水介质中，只显示一元酸解离为 HS04-，即只供

7、给一个H+，所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能 滴定至硫酸氢盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。采用非水溶液滴定法，以高氯酸滴定液直接滴定硫酸盐类药物 时，需注意本类药物的化学结构，正确判断反应的摩尔比，才能 准确地计算出试验结果。现以硫酸阿托品和硫酸奎宁为例，简述其测定方法的基本原理与 操作。1) 硫酸阿托品测定：阿托品为碱性较强的一元碱药物，因而硫酸阿托品的化学结构 式可以简写为(BH+)2 SO42 -，用高氯酸直接滴定时的反应式为：(BH+)2 S042-+HC104(BH+)C104-+(BH+)HS04-因此，可根据lmol的硫酸阿托品消耗lmol高氯酸的关系 计算其含量。2) 硫酸

8、奎宁测定：奎宁为二元碱，其中喹核碱的碱性较强，可与硫酸生成盐；而 喹啉环的碱性极弱，不能与硫酸成盐，而保持游离状态。当用高氯酸直接滴定硫酸奎宁时，lmol的硫酸奎宁消耗3mol 的高氯酸。其反应式如下：(C20H24N2H+)2SO4+ 3HC1O4 (C20H24N22H+)2C1O4- +(C20H24N22H+) HSO4- C1O4-中国药典和 USP(24)都采用此法测定硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的含量。3) 硫酸奎宁片的测定：硫酸奎宁片剂碱化处理，生成奎宁游离碱，然后再用高氯酸标 准溶液直接滴定。此时1摩尔的硫酸奎宁可消耗4摩尔的高氯酸，因此片剂分 析的滴定度与原料药分析的滴定度不同。(

9、4) 硝酸盐的测定硝酸在冰醋酸介质中酸性不强，滴定反 应可以进行完全。但是硝酸具有氧化性可以破坏指示剂使其变色，使指示剂无法 指示终点。因此采用非水溶液滴定法测定硝酸盐时，一般不用指示剂法而 用电位法指示终点。(5) 磷酸盐与有机酸盐 磷酸与有机酸在冰醋酸介质中酸性 极弱，不影响滴定反应的定量完成，可以按常规方法直接滴定。(二)铈量法 铈量法是药物分析中常用的氧化还原方法之一, 但上述所列各类药物中，仅有硝苯地平和吩噻嗪类药物可采用此法 进行含量测定。基于这些药物具有还原性，在酸性介质中可以用硫酸铈滴定液 直接滴定。前者用邻二氮菲指示剂指示终点；后者利用药物自身的颜色变 化指示终点。1. 硝苯

10、地平的测定基本原理硝苯地平的测定原理，可用 下列反应式表示：终点时，微过量的的Ce4+将指示剂中的Fe2+氧化成Fe3+, 使橙红色配合物离子呈淡蓝色或无色配位化合物离子，以指示终点 的到达。2. 吩噻嗪类药物的测定基本原理是利用吩噻嗪类药物被硫 酸铈滴定时，先失去一个电子形成一种红色的自由离子，达到化学 计量点时，溶液中的吩噻嗪类药物均失去两个电子，而红色消褪， 借以指示终点。此法也可采用电位法或永停法指示终点。其反应简式如下：（三）比色法1.酸性染料比色法（1）基本原理 在适当 的介质中，碱性药物（B）可与氢离子结合成阳离子（BH+），而 一些酸性染料，如溴百里酚蓝、溴酚蓝、溴甲酚紫和溴甲

11、酚绿等, 可解离成阴离子（In -）。上述的阳离子与阴离子定量地结合成有色络合物（BH+In-）离 子对，可以定量地被有机溶剂提取，在一定波长处测定该溶液有色 离子对的吸收度，即可以计算出碱性药物的含量。其反应平衡简式如下：也可将呈色的有机溶剂经碱化（如加入醇制氢氧化钠），使 与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定其吸收度，再计算出碱性 药物的含量。（2）影响因素 酸性染料比色法的影响因素较多，如水相的 pH，酸性染料的种类和有机溶剂的种类与性质都影响测定结果。现分别简单讨论之。1）水相最佳pH值的选择：本法中水相的pH选择极为重要，只有选择合适的pH使有机 碱性药物均成阳离子（BH+），而同一

12、 pH条件下，酸性染料电离 足够的阴离子（In -），阴阳离子才能定量生成离子对，并完全 溶于有机溶剂中，而过量的染料完全保留在水相中，才能保证定量 的测定。从上述平衡简式可知，如pH过低，抑制了酸性染料解离，使In-浓度太低，而影响离子对的形成；如pH过高，有机碱药物呈 游离状态，使离子对的浓度也很低。因此，选择一个最佳pH值应使有机碱药物和酸性染料全部以 BH+和In-状态存在，是酸性染料比色法至关重要的试验条件。其选择方法一般根据有机药物和酸性染料的pK值，以两相中 分配系数而定。2）酸性染料及其浓度：可用于本法的酸性染料较多，而所选用的酸性染料，不但能与 有机碱药物定量地结合，而且生成

13、的离子对在有机相中溶解度大， 染料在有机溶剂中不溶或很少溶解；同时要求生成的离子对，于其 最大吸收波长处有较高的吸收度。常用的酸性染料有溴麝香草酚蓝、甲基橙、溴甲酚绿等。中国药典中，托烷类药物含量测定，所选用的酸性染料为溴甲 酚绿。酸性染料的浓度，一般认为对测定结果影响不大，只要有足 够量即可。增加酸性染料的浓度可以提高测定的灵敏度。但如果浓度太高，则易产生严重的乳化层，且不易去除，往 往影响测定结果。3）有机溶剂的选择：应选择对有机碱药物与酸性染料形成的离子对提取率高，不与 或极少与水混溶，或能与离子对形成氢键的有机溶剂作为溶剂。常用的有机溶剂有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、苯、甲苯、 四氯化碳

14、等。其中以氯仿最为常用，是理想的溶剂。氯仿能与离子对形成氢键，提取率较高，选择性好，在水中 溶解度小，且混溶的微量水分易于除去。其次是二氯甲烷、二氯乙烯、苯等。4）水分的影响：在提取过程中，严防水分混入有机溶剂中，一则水相中有过量 的有色酸性染料，而影响测定结果；二则水分的混入使氯仿混浊， 而影响比色测定。一般多采用加入脱水剂，或经滤纸过滤的方法，除去混入的水 分。另外，酸性染料中有杂质混入提取的有机相中，使测定结果 受到干扰。为了获得准确结果，可在加入供试品之前，将缓冲液与酸性染 料的混合液先用所选用的有机溶剂提取，以便除去酸性染料中的有 色杂质。（3）应用示例 中国药典用本法测定含量的药物

15、有硫酸阿托 品片、氢溴酸东莨菪碱片和氢溴酸山莨菪碱片等。现仅介绍氢溴酸东莨菪碱片的含量测定。2.钯离子比色法 基本原理是利用吩噻嗪类药物，在适当pH 值溶液中可与金属钯离子形成有色络合物（反应式见本章第四节的鉴 别试验），借以进行比色测定。如丙嗪、氯丙嗪、异丙嗪，在pH20. 1的缓冲溶液中，可 与钯离子（Pd2+）形成红 色络合物。10min后呈色完全，呈色可稳定2h左右，并在500nm波长附 近具有最大吸收，最适宜的测定范围为50-250 go本法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定。因为钯离子只与未被氧化的硫共价，当硫原子已被氧化为亚砜 或砜时，则不与钯离子呈色，因此可利用空白试验对照的方法，消 除本类药物中的氧化物的干扰。（三）紫外分光光度法本章所列举的五类药物，原料药仅奥 沙西泮采用本法，而其他药物的制剂或片剂均匀度与溶出度的测定 均米用本法。其测定原理是基于这些药物具有紫外特征吸收光谱，在其最大 吸收波长处测定吸收度，利用百分吸收系数（）计算；或与对照 品溶液同时测定，计算含量。现介绍几种不同类型的应用实例。1.直接分光光度法 供试品不需要提取分离，溶于适当的溶 剂中即可进行含量测定。（1）奥沙西泮的测定 （2）盐酸异丙嗪片的测定 （3）盐 酸异丙嗪注射液的测定1）测定波长的选择：盐酸异丙