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1、高尿酸血症合并心血管危险因素诊治专家共识草案血尿酸水平升高与体内核酸代谢异常和肾脏排泄减少相关，正常情况下血液中尿酸盐饱 和度约为7.0mg/dl，国际上将高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)的诊断标准定义为血尿酸 水平男420umol/l(7mg/dl),女357umol/l(6mg/dl)。HUA常与传统的代谢性心血管危险因素 高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认 为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观 察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素，目前尚没有循证证 据显
2、示降低血尿酸可降低心血管事件风险，所以目前的指南没有把HUA列为心血管疾病的 独立危险因素。但鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，降尿酸治疗有望成为 一种心血管疾病防治的新途径。2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因 素给予分层治疗建议。我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺血性心脏病的HUA患 者，临床医生对HUA如何处理观点不一致，无症状高尿酸血症是否有治疗的必要性，治疗 标准如何确定，是目前有待解决的问题。为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织相关 领域专家就高尿酸血症和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成心血 管
3、疾病合并高尿酸血症诊治中国专家共识。一、HUA 的流行病学从欧美发达国家的流行病学数据看，HUA的患病率随着国家经济水平的提高而增加，与 糖尿病、高血脂症有着相似的流行趋势，提示HUA与生活方式密切相关。我国的流行病学资 料支持这一推论。上世纪80年代初期，方圻等调查显示中国男性HUA的患病率为1.4%，女性 为1.3%【1】。90年代中期以后调查显示男性HUA患病率为8. 2%-19.8%,女性为5.1%-7.6%2。 10年间我国HUA患病率平均约增加了10倍。而且南方和沿海经济发达地区HUA的患病率较同 期国内其他地区高，对山东省海阳市5个社区沿海自然村居民流行病学调查显示，HUA患病率
4、 男性为16.58%，女性为7.88%3。广州市体检人群HUA患病率为21.8%，其中男性为27.9%， 女性为12.4%4。佛山地区调查显示，HUA患病率男性为22.6%，女性为11.6%。这些地区HUA 患病率在国内处于较高水平，应该与该地区生活水平提高快, 进食海产品和高蛋白、高胆固 醇食物较多有关5。根据近年各地HUA患病率的报道，保守估计目前我国约有HUA者1.2亿，约占总人口的 10%，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来年轻化趋势加剧。二、尿酸的代谢尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种，内源性为自身合成或核酸降解（大 约600mg/d），约占体内总尿酸量的80%；外
5、源性为摄入嘌吟饮食（大约100mg/d）,约占体 内总尿酸量的20%。在正常状态，体内尿酸池为1200mg，每天产生尿酸约750mg，排出约 800-1000mg， 30%从肠道和胆道排泄， 70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官，如果 肾肌酐清除率减少5%-25%，就可导致HUA。正常情况下，人体每天尿酸的产生和排泄基 本上保持动态平衡，凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加。三、HUA的危险因素HUA 与年龄、性别、地区分布、种族、遗传、和社会地位都有一定关系。随年龄增加、 男性、一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会地位高的人群以及存在心血管危险因 素和肾功
6、能不全患者易发生 HUA。进食高嘌吟食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及剧烈 体育锻炼均可使血尿酸增加。某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量（300mg/d）可促 进尿酸排泄。四、HUA 的分型诊断标准：根据尿尿酸水平可初步对高尿酸血症进行分型诊断：HUA患者低嘌吟饮食5天后，留 取 24 小时尿检测尿尿酸水平。（1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,尿尿酸x每分 钟尿量/血尿酸） 10%为尿酸生成过多型， 5%为尿酸排泄不良型， 5-10%之间为混合型。五、HUA 与心血管疾病1、 HUA 与冠心病尿酸是冠心病预后独立危
7、险因素芝加哥心脏研究6共入选患者 24 997 例，随访 11.5 年，结果提示血尿酸是女性全因 死亡的独立预测因子，男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关。美国第一次全国健康 与营养调查（NHANES研究）,在普通人群入选5 421人，最长随访至16.4年，1995年NHANES I7 结果显示，无论性别，尿酸与全因死亡和冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相 关，血尿酸每升高59.5umol/l（1mg/dl），死亡危险性男性增加48%,女性增加126%。1999 年NHANES III/结果显示，尿酸在男性和女性都是全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素 血尿酸357umol/l（6mg
8、/dl）是冠心病的独立危险因素，血尿酸416.5umol/l （7mg/dl）是脑 卒中的独立危险因素。MONICA研究10（监测心血管疾病的趋势和决定因素研究）纳入中老年男性3604例， 随访 11 年，在校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后，同样发现血尿酸是心血管疾病死 亡的独立预测因素。我国台湾Wen-Harn Pan等对41879例男性和48514例女性随访8年， 结果同样显示尿酸是普通人群、低危人群和高危人群全因死亡、总心血管事件和缺血性脑中 风的独立危险因素【11】。对于已确诊冠心病患者，Bickel等12发现血尿酸7.5mg/dl （433umol/l）人群死亡率是 血尿酸v30
9、3umol/l（5mg/dl）人群的5倍，多因素分析证实尿酸是冠心病死亡和全因死亡的独 立危险因素。尿酸是心血管事件的独立危险因素1951年Gertler等首次提出尿酸与冠心病之间可能存在相互作用。Framingham研究13 入选中年人5209例，随访7-8年，虽然没有发现尿酸升高与冠心病发病、心血管死亡、全 因死亡显著相关，但发现患痛风的男性，冠心病的发生率增加 60%，发生心绞痛事件的次 数增加 2 倍，这种风险的增加独立于其他危险因素。提示尿酸水平高者发生心血管事件的危 险增加。4 项大规模前瞻性临床研究显示血尿酸是心血管事件的独立危险因素。 MRFIT 研究14 （多危险因素干预研究
10、）入选中老年男性12866例随访16年，PIUMA研究15（原发性高 血压患者并发症和死亡率观察登记研究）入选 2363 例无并发症的中年高血压患者随访 14 年（平均5年），荷兰Erasmus大学医学中心的Rotterdam队列研究16入选年龄大于55岁 老年人4395例随访8.4年，美国worksite研究17（收缩压治疗计划）入选7978例轻中度 高血压患者随访6.6年，多因素分析均显示血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血 管事件的独立危险因素，血尿酸升高 86umol/l 预测心血管事件的能力高于总胆固醇升高 1.078mmol/l和血压升高21.3mmHg。但MONICA研究认
11、为血尿酸并不能预测急性心肌梗死 和心绞痛发病。结论的不一致使血尿酸作为心血管事件的独立危险因素还有待进一步临床研 究证实。血尿酸水平可预测动脉粥样硬化的进展 日本一项横断面研究入选8144 例健康个体，发现在校正吸烟、年龄、胆固醇和其他代 谢综合征因素后，男性血尿酸水平三6.2mg/dl ( 371umol/l),女性血尿酸水平三 5.4mg/dl(321umol/l)与颈动脉粥样硬化斑块形成呈独立正相关【187】。我国一项横断面研究发 现，50岁以上冠心病患者血尿酸水平是外周动脉硬化(PAD)显著、独立的危险因素。从 227.2umol/l起，冠心病患者PAD患病率与血尿酸水平呈线性相关19
12、。我国赵冬等一项前瞻性队列研究，人群来自中国多省队列研究，随访 5 年，发现血尿 酸水平与女性颈动脉粥样斑块形成独立相关，但没有发现与男性独立相关【20】。血尿酸对男性和女性心血管事件的影响是否有差异值得进一步探讨。HUA 参与冠心病发生发展的可能机制有：(1)血尿酸结晶析出，沉积于血管壁，直接 损伤血管内膜，(2)激活血小板，促进血小板黏附、聚集，促使血小板血栓形成。(3) UA 在合成过程中产生的超氧阴离子可灭活一氧化氮(NO)，形成强氧化剂过氧亚硝基阴离子， 损伤血管内皮功能。(4)增加氧化应激，促进氧化低密度脂蛋白及脂质过氧化，动脉粥样硬 化斑块中UA浓度可增高5-6倍。(5)促增殖和
13、促炎作用，UA可激活MAPK、核转录因子 等导致细胞增殖，并激活单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1),使细胞因子合成增多。2、 HUA 与高血压1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展，1889年Haig提出低嘌吟 饮食可做为预防高血压的手段。此后，因为缺乏相关机制，血尿酸与高血压关系长时间被忽 视， 1990 年后多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素。一 项研究显示,90%的原发性高血压患者合并HUA，而继发性高血压患者只有30%合并 HUA，血压正常者为0,继发性高血压并不引起HUA,提示HUA与高血压可能有因果关系。 Khan 等【22】发现在
14、黑人、白人中血尿酸水平均与收缩压呈线性关系， Olivetti 心脏研究【23】 对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增 加25%。Framingham研究【24】对3329例健康者随访4年，ARJC研究对9104例健康者随访 9 年，均发现血尿酸增加与高血压发病危险增加独立相关。上世纪80 年代，中美心血管流 行病学合作研究入选我国正常血压中年人 1480 人随访 4 年，发现男性血尿酸每升高 1.14mg/d 1,高血压发病相对危险增加1.4倍，提出血尿酸是体重、饮酒、吸烟之外的男性高 血压发病独立危险因素【25】。一项经典的动物试验证
15、实了尿酸与血压的关系 26， 该研究通过诱导剂使大鼠血尿酸水 平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压随之平均增加2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药 物如别嘌呤醇或苯磺舒，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关。血尿酸与高血压发病相关的机制为：尿酸结晶通过激活肾素-血管紧张素系统，抑制 NO 合成，导致血管收缩；HUA时近端肾小管重吸收钠增加；尿酸结晶沉积血管壁，促进脂质 过氧化，氧自由基生成增加，促进血管炎症反应，引起动脉硬化。高血压患者合并 HUA 的比例高达 25%以上，机制如下：1）高血压肾动脉硬化，导致 肾血流下降，近曲小管对尿酸重吸收增加； 2）高血压引起微血管病变，局部组织缺血乳酸 生成增多，竞争性抑制肾小管排泄尿酸，同时局部组织缺血造成尿酸合成增加（心力衰竭的 HUA 也与缺血机制有关）； 3）利尿剂治疗，使血容量减少肾小管重吸收增加。3.HUA与糖尿病2型糖尿病合并HUA很常见，约占25%。1996年Maria等对美国四个社区14
