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7、丝裂原活化蛋白激酶(M it ogen 2activated p r otein kinases,MAPK )信号途径存在于所有生物体内的大多数细胞内,是真核生物细胞重要的信号转导通路,可将细胞表面信号刺激转导至细胞及其核内,与细胞增殖、存活、分化、凋亡等生理过程密切相关。它由3个主要家族:ERKs,JNKs 和p38MAPKs 构成,本文主要探讨其与细胞凋亡之间的重要相互联系。【关键词】MAPK 通路;信号转导;细胞凋亡 作者单位:110001中国医科大学 促有丝分裂原活化蛋白激酶(M it ogen 2activated p r otein ki nases ,MAPKs )家族,是将细胞
8、表面信号转导至细胞核的重要传递者。该家族通过影响动物细胞内基因的转录和调控,从而影响细胞的生物学反应(如增殖、分化、转化以及凋亡等)1。近几年,随着对细胞凋亡相关基因改变及其凋亡信号传导路径的进一步研究,发现MAPK 途径在诱导细胞凋亡的过程中发挥了极为重要的作用。1MAPK 信号转导途径 1.1MAPK 途径的基本组分介导MAPK 级联反应激活的是通过两条经典的细胞表面受体:酪氨酸激酶受体和G 蛋白偶联受体(GPCR )。激活后它可参与细胞的多种生物活性,如调节基因转录,诱导细胞凋亡活维持细胞存活及调剂细胞周期等2。目前在人类主要有三组MAPK 通路:、ERK1/2(细胞外信号调节激酶)MA
9、PK 家族,P38MAPK 家族,JNK/S APK (c 2Jun 氨基端激酶/应激活化蛋白激酶)MAPK 家族3。11111ERK1/2家族ERK1/2信号通路是最早发现的Ras 2Raf 2MAPK 经典的MAPK 信号转导途径4,它包括五个亚组,ERK1/2,ERK3/4和ERK5其中ERK1和ERK2是两个高度同源的亚类,是MAPK 家族中第一个被克隆的成员5。ERK1/2与细胞增殖最为密切,其上游激酶为MAPK 激酶(M EK1/2),以往研究认为MEK1与细胞分化有关,而MEK2与细胞增殖有关6。主要的作用机制为细胞外生长因子与膜受体结合引起受体二聚化,氨基酸残基磷酸化,从而激活
10、细胞膜内侧的Ras 2Raf 通路7。11112JNK/S APK (c 2Jun 氨基端激酶/应激活化蛋白激酶)MAPK 家族研究发现,用紫外线照射细胞后,一种蛋白激酶能够磷酸化f 2jun,其磷酸化位点位于c 2jun 氨基末端活性区Set63和Ser73,该蛋白激酶被称为c 2jun 氨基末端激酶(c 2junN 2ter m inal kinase,JNK )10。JNK 原来被称为应激激活的蛋白激酶(S APK )。与其他MAPK 一样,当酪氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化后,JNK/S APK 也可被激活。JNK 可以受各种各样的细胞外刺激而激活,这些刺激包括生长因子、细胞因子和细胞应激
11、。细胞应激又包括热休克、脂多糖、肿瘤坏死因子、白细胞介素21、高渗透压、紫外线照射和缺血/再灌注损伤等。研究表明,活化JNKs 与细胞凋亡有关,阻止JNKs 活化可以使细胞存活11。11113P38MAPK 家族p38由360个氨基酸组成的38k D的蛋白,与JNK 同属应激激活的蛋白激酶1,在许多细胞反应如细胞分化、炎症和凋亡等中可发现P38活化,并且与细胞种类及外界刺激有关。目前已发现的p38MAPK 有四个异构体,分别为p38、p38、p38和p38。p38MAPK 不同亚型的分布具有组织特异性11,p38通路通过多种基因表达活性作用于不同的底物产生各种不同的生物学效应12。2MAPK
12、通路与细胞凋亡211ERK 信号通路在生长因子介导的细胞增殖过程中发挥重要作用已经为人们所公认。Raf 家族属于MAPKKK,是高度保守的丝氨酸2苏氨酸激酶,通过与Ras 蛋白的相互作用而被缉获16。Raf 家族成员包括A 2Raf 、B 2Raf 和Raf 21(即c 2Raf 或c 2Raf 21)。每一异构体包括3个保守区域,称为CR l 、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端,并含有调节Raf 催化区域的部分,其激酶区域位于CR3。Raf 被激活后使MEKl/2磷酸化,最终使ERKl/2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl/2转位至核内,通过使P90RSK 、M SK 以及转录
13、因子E LK 21、Stat3磷酸化而激活转录,引起细胞生长、增殖与分化17。此外,ERK通路也参予细胞分化。ERK活化后通过促进Cyclin D1的表达及其与细胞周期依赖性激酶4(CDK4)结合而促进细胞周期进展6,导致细胞增殖或分化。ERK的持续激活可以阻止细胞凋亡的发生。212JNK的激活与多种细胞的细胞凋亡调控有关。目前认为,P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK14。JNK能通过使c2jun激活区域的丝氨酸263和丝氨酸273位点双磷酸化而提高其转录活性,在包括细胞增殖、分化和肿瘤转化等过程中起重要作用。激活的JNK能通过激活内源性通路,使Bcl22和Bcl2X I。参与促凋亡分子
14、的释放(例如从线粒体释放细胞色素C),从而导致cas pase的激活和细胞凋亡。JNK MAPK的底物不仅限于转录因子和核蛋白,U937细胞经紫外线照射后,受激活的JNK MAPK移位至线粒体,可磷酸化抗凋亡蛋白Bcl2X I,提示JNK MAPK在基因毒性应激诱发的细胞凋亡过程中也起着一定的作用15。213p38MAPK通路参与细胞的存活、分化和发育等过程还在炎症、应激反应中具有重要作用。近期研究表明p38MAPK 在细胞凋亡中起重要作用。抑制p38通路的同时可加强ERK的激活,导致凋亡延迟。在肿瘤细胞中,p38MAPK活性升高,并参与调控凋亡16。紫外线、高渗环境、热休克、H2O2等多种诱
15、导细胞凋亡因素均可能启动细胞内的一系列反应,最终导致双位点特异激酶MEK/MKK磷酸化邻近的酪氨酸与苏氨酸,激活p38MAPK通路,之后移位于相应的转录因子,启动基因转录17。p38MAPK至少通过以下途径调控凋亡:增强c2myc表达;磷酸化p53;参与Fas/Fas L介导的凋亡;激活C2Jun和c2fos;诱导bax转位。p38MAPK亦可增强T NF2 a表达,进而T NF2a活化p38MAPK,诱导凋亡16。与正常非肿瘤组织相比较,p38MAPK在许多人类肿瘤,如结肠癌18,食管癌19,乳腺癌20等呈持续的激活表达,国外研究发现,p38MAPK的活性,大病灶组(20mm)相对于小病灶组来说显示出低水平活性,说明降低p38MAPK的活性,从某种意义上来说可以抑制凋亡,导致肝癌细胞的无限生长21。目前,关于MAPK信号转导通路的研究方兴未艾,进展迅速。MAPKs信号通路各家族成员各有特点,能够介导许多不同的生物学效应,但它们所具有的生物学作用又不是一成不变的,在不同的刺激因素或细胞种类差异等因素的作用下,通过MAPKs各亚类间的相互协调和作用,又可以产生不同甚至相反的生物学效应。因此,我们亦应深入研究与了解并行的MAPKs信号通路之间的相互作用与整合机制,使得我们能够更好的认识在不同状态下细胞性状及其功能改变的调控机制,从而获得更重要的研究结果。参考文献1邱建武,郭薇,申
