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1、化学药品6类 酮亮氨酸钙 申报资料03化学药品注册分类6第一部分综述资料3酮亮氨酸钙-Ketoleucine Calcium立题目的与依据研究机构：地 址：邮政编码：资料编写人：资料完成日期：原始资料保存处：联系人：联系电话： 药品注册申请人： 资料3：立题目的与依据一、品种的一般情况通 用 名 酮亮氨酸钙英 文 名 -Ketoleucine Calcium化 学 名 4-甲基-2-氧代戊酸钙汉语拼音 Tongliangansuangai结 构 式 分子式 C12H18CaO6注册分类 本品已在中国上市销售，根据药品注册管理办法的规定，本品属化学药品第6类，即已有国家药品标准的原料药。作用特点
2、 酮亮氨酸钙在体内利用非必需氨基酸的氮转化为亮氨酸而发挥作用。亮氨酸为人体8种必需氨基酸之一，属支链氨基酸。L-亮氨酸是复合氨基酸静脉注射液不可缺少的原料，对于维持危重病人的营养需要，抢救患者的生命起着积极的作用。同时作为支链氨基酸，因其氧化速率较快，在体内分解产生ATP的效率高于其它氨基酸，从而用来补充大运动量引起的能量消耗，减轻由此引起的中枢神经系统的疲劳反应，减少高强度运动造成的蛋白质分解。二、立题背景营养治疗一直是延缓慢性肾病 (CKD)进展、缓解尿毒症症状的一种有效措施。而根据Brenner的“超滤学说”理论，残余肾单位的过度滤过，引起球内压力增高，同时增加肾小球滤过率，使残余肾单位
3、劳损，造成慢性肾脏病的不断进展与恶化。其中，饮食蛋白的含量是调节肾小球滤过的最主要因素。因此，饮食疗法的目的不仅仅在于减少尿毒症的症状，还在于保护残余肾功能。由德国Fresenius公司开发并于1990年进口中国的肾灵片(Ketosteril Tablets)，目前的通用名为：复方-酮酸片(商品名：开同)，为解决上述问题提供了可行性依据，它是含4种-酮基酸(酮酸)、1种-羟基酸和5种必需氨基酸的复合制剂，其特殊的药理作用弥补了氨基酸在体内会增高肾小球滤过率和尿白蛋白排泄的不足。多年来，大量的临床研究证实，开同临床作用的多效性具有不可替代的优势。2005年，国际专家委员会会议就CKD患者的酮酸疗
4、法达成共识，肯定了补充酮酸/氨基酸的低蛋白饮食在慢性肾脏病治疗中的积极作用，认为一份设计良好的饮食治疗方案，作为整个治疗计划的一部分是安全的，不会引起营养不良；它可改善与肾功能不全有关的代谢异常；可有效延缓CKD进展，延长必须通过透析治疗尿毒症症状前的时间；同时可大量节约医疗费用，并改善透析前期病人的生活质量。据中华肾脏病学会天津分会提供的资料，最新调查结果显示，我国40岁以上人群慢性肾病患病率高达8%9%，且发病仍呈增高趋势。在国外，尿毒症患者每人每年透析费用需约50万元人民币，肾移植患者每人每年需约32万元人民币。在我国，尽管透析费用仅约为发达国家的1/10，但对于普通家庭仍是难以承受，我
5、国大多数尿毒症患者目前还无法得到及时有效的透析治疗。因此在我国，尿毒症患者对于肾替代疗法之外的治疗措施的需求更为迫切。开同目前在国内外市场尚无同类产品，自进口近16年，每年的增长都超过20左右。作为开同的主要原料之一，酮亮氨酸钙于2004年进口中国，进口注册证号为H20040037，目前国内厂家尚无生产和销售。因此，酮亮氨酸钙的开发有利于进口酮酸制剂的本地化，从而可以更好地服务于国内患者。酮亮氨酸钙的开发，将会为社会和生产企业带来良好的效益。三、品种的特点酮亮氨酸钙在体内利用非必需氨基酸的氮转化为亮氨酸而发挥作用。亮氨酸为人体8种必需氨基酸之一，属支链氨基酸。L-亮氨酸是复合氨基酸静脉注射液不
6、可缺少的原料，对于维持危重病人的营养需要，抢救患者的生命起着积极的作用。同时作为支链氨基酸，因其氧化速率较快，在体内分解产生ATP的效率高于其它氨基酸，从而用来补充大运动量引起的能量消耗，减轻由此引起的中枢神经系统的疲劳反应，减少高强度运动造成的蛋白质分解。动物药效学研究1. 对运动大鼠和小鼠蛋白质代谢的影响支链氨基酸(BCAA)主要在肌肉中代谢，运动状态下，它即可作为供能物质，又具有调节蛋白质合成的作用。利用15N-甘氨酸稳定同位素作为示踪剂，观察动物在游泳运动条件下的氮平衡、氨基氮流率、蛋白质合成率和分解率，以及心肌、肝脏、股四头肌的蛋白质代谢状况。结果，补充BCAA使整体氨基氮流率、蛋白
7、质合成率、更新率有不同程度增高；BCAA可调节运动对心肌、肝脏蛋白质代谢的影响，使骨骼肌的氨基氮流量增高明显。研究表明，补充BCAA可调节运动状态下机体蛋白质代谢，使运动状态的骨骼肌氨基氮流率增高。2. 对运动大鼠心肌、骨骼肌代谢的影响将雄性Wistar鼠随机分为正常对照组、游泳对照组和BCAA游泳组，除BCAA游泳组饲料添加BCAA外，其余两组均摄食普通酪蛋白饲料。经3周游泳训练，测血乳酸和肿瘤坏死因子(TNF)水平、骨骼肌和心肌糖原含量、LDH及Ca2+-ATPase活性。结果，两游泳组大鼠心肌和骨骼肌LDH 活性显著增强，血乳酸水平明显升高。与游泳对照组相比，BCAA游泳组骨骼肌和心肌C
8、a2+-ATPase活性均明显增强，血清TNF、心肌糖原增幅更明显，骨骼肌糖原含量减幅降低。研究表明，补充BCAA可能具有调节运动大鼠心肌、骨骼肌代谢作用。3提高大鼠游泳耐力作用长时间运动可引起血浆游离氨基酸谱变化，并且有引起中枢疲劳的作用，补充BCAA可提高耐力和运动能力，减少中枢疲劳反应。 取雄性Wistar大鼠21只，随机分为三组：正常组、游泳对照组及游泳补充5%BCAA饲料组。两个游泳组每天游泳训练1 h，10 d后，游泳6 h，观察游泳大鼠的存活率，测定血乳酸和尿素氮水平，血清和骨骼肌乳酸脱氢酶(LDH)活力，线粒体脂质过氧化物(LPO)水平和线粒体膜的粘度系数。另取昆明种小鼠，随机
9、分为三组，用相同的饲料喂养，两周后，于每只小鼠尾静脉注射15N-甘氨酸(15N-Gly)1.0 mg，注射后立即游泳，分别于注射后的1、2、3及4 h，测定各组骨骼肌蛋白质中15N-甘氨酸(15N-Gly)的浓度。结果，BCAA可明显提高大鼠游泳存活率，抑制游泳运动后大鼠的血乳酸浓度、LDH活力、骨骼肌LPO的升高幅度，抑制骨骼肌LDH活力和膜流动性下降的趋势。并且BCAA还可增加15N-Gly在骨骼肌蛋白质中的滞留时间。研究表明，BCAA可改善运动后骨骼肌线粒体功能，改善运动性疲劳，提高大鼠的运动耐力。4对运动大鼠骨骼肌线粒体功能的影响取雄性wistar大鼠21只随机分为正常组、游泳对照组和
10、游泳补充5BCAA饲料组。两个游泳组每天游泳训练1小时。10天后，游泳6小时，测定血和骨骼肌乳酸水平，测定骨骼肌糖原含量、骨骼肌线粒体脂质过氧化物(LPO)水平和线粒体膜的流动性以及线粒体矿物元素钙(Ca)、镁(Mg)、钾(K)含量。结果显示，BCAA可抑制游泳运动后大鼠的血和骨骼肌乳酸的升高幅度，减少骨骼肌糖原的降低幅度与骨骼肌线粒体LPO的升高幅度，抑制骨骼肌线粒体膜流动性和矿物质元素Ca、Mg、K含量的下降。研究表明，BCAA可改善运动后骨骼肌线粒体功能，对抗运动性疲劳，可能有助于提高大鼠的运动能力。5对动物实验性肝损伤作用的研究采用D-氨基半乳糖胺盐酸盐(D-Galn)急性肝损伤模型、
11、四氯化碳(CCl4)急性肝损伤模型，观察BCAA对肝损伤动物生化指标和病理组织学改变的影响。结果，BCAA高、低剂量组均对小鼠D-Galn肝损伤ALT及AST增高有明显的降低作用(P0.01、P0.05)；病理组织学检查结果，BCAA对D-Galn引起的肝细胞变性、坏死等病变有明显改善作用；与模型组相比，高剂量组改善56.4、低剂量组改善52。BCAA高剂量组对大鼠CCl4肝损伤ALT及AST活性增加及胆红素含量增高有明显的降低作用(P0.01)；病理组织学检查结果，BCAA对CCl4肝损伤引起的肝细胞变性、坏死等病变有明显改善作用；与模型组相比，高剂量组改善27。研究表明，BCAA对小鼠D-
12、Galn肝损伤及大鼠CCl4肝损伤具有保护作用。临床研究药代动力学:对于正常个体，口服酮基或羟基酸钙10分钟后血浆水平将升高，血药浓度可升至初始水平的5倍，并于2060分钟后达峰值，90分钟后又降至正常水平。血浆中酮基或羟基酸和相对应的氨基酸浓度同时升高，表明酮基或羟基酸的转氨作用很快。由于在体内酮基或羟基酸有其自身的分布途径，外来的摄入能很快进入代谢循环，其分解代谢途径与氨基酸相同。对于慢性肾衰患者，研究表明慢性肾衰患者和正常对照组各种支链酮酸的血浆浓度曲线下面积无明显差异。提示慢性肾衰患者对各种支链酮酸的胃肠道吸收功能未受损害。有研究表明，口服支链酮酸几分钟后即出现于静脉血中，并且给予一次
13、性剂量后约30至60分钟出现峰值。疗效：酮亮氨酸钙(亮氨酸)的临床应用主要有补充营养、降低血氨、纠正氨基酸不平衡、慢性肾衰以及急慢性肝炎的辅助治疗等。1酮亮氨酸钙是复方-酮酸片(开同)的主要成分之一复方-酮酸片含4种酮基酸钙、1种羟基酸钙和5种氨基酸。酮基或羟基酸本身不含氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮基或羟基酸不引起残存肾单位的超滤，并可改善肾性高磷酸血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良。因此，本品配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的不良后果，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质
14、代谢失调引起的损害。-酮酸治疗慢性肾功能不全的主要优点如下：补充必需氨基酸，但不增加氮负荷；重复利用含氮代谢产物；促进蛋白质合成或抑制蛋白质的分解作用；更有效地改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态；降低血磷、碱性磷酸酶和甲状旁腺素的水平；由于磷和含硫氨基酸的摄入减少，蛋白代谢产物的减少，代谢酸中毒得到改善，而酸中毒能影响蛋白质、氨基酸的代谢；与必需氨基酸不同，在动物实验中酮酸无导致肾小球滤过率升高和白蛋白排泄增加现象；服用酮酸加低蛋白饮食不需要适应期；更有效地延缓慢性肾功能不全恶化的作用。2亮氨酸是支链氨基酸制剂的主要成份之一支链氨基酸(BCAA)包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，为维持人体代谢的必需
15、氨基酸。2.1复方支链氨基酸颗粒剂治疗肝硬化低蛋白血症多中心临床观察BCAA在肝外分解代谢。当肝功能衰竭时，酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸分解减少，血中浓度增高，支链与芳香族氨基酸比值降低。较多的芳香族氨基酸会影响中枢神经系统的传导功能和促进肝性脑病的发生。补充支链氮基酸，可纠正严重肝病时氨基酸的紊乱，应用于慢性肝硬化。上海地区6家医院共选择有低蛋白血症的肝硬化患者172倒，其中治疗组120例，对照组52例，分别给予复方支链氨基酸颗粒剂(BCAA)和对照药物复合氨基酸腔囊，治疗4周和9周后观察其临床症状、血清总蛋白和白蛋白及Fisher比值的变化，评估其有效性和安全性。结果， BCAA组和对照组各项症状在治疗后均有显著改善(P0.05)，其中BCAA对疲劳感的改善情况优于对照组(P0.03)。BCAA组在治疗4周和9周后，血清总蛋白和白蛋白均显著升高(P均为0.0001)。Fisher 比值BCAA组治疗4周和9周后较前有显著改变(P分别为0.0005和0.0001)，对照组则无明显变化(P0.75)。研究证实，BCAA对失代偿期肝硬化患者具有提高血清白蛋白值、血浆Fis
