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1、枇杷叶中植物胰岛素高纯单体的制备工艺产业化 枇杷叶中植物胰岛素高纯单体的制备工艺产业化一、项目背景“十一五”期间，解决好“三农”问题仍然是社会发展的重中之重，而科技对农业的推动力将日益增大，开展针对解决农业生产中实际问题的农业产业化研究已成为解决“三农”问题的一个有效途径。目前农业产品深加工技术的缺乏已经制约我省农村经济发展，如何通过结合当地农村实际开展科技创新及成果转化，提高农产品附加值，增强地方农业综合竞争力，促进农业产业化发展，已经成为解决我省“三农”问题的一个关键问题。在此背景下，针对歙县“三潭”枇杷生产中存在的实际问题，我们开展枇杷综合开发研究，通过该项目的实施和产业化，提高当地农民
2、收入，推动当地特色产品“三潭”枇杷产业的形成和发展，增强当地农业综合竞争力。 歙县“三潭”作为全国四大枇杷主产区之一，“三潭”枇杷品质名列全国前茅，在国内外市场久负盛名，早在明清时期“三潭”枇杷就作为“贡品”上贡朝廷。“三潭”枇杷生长在新安江库区两岸，环境条件得天独厚，是库区果农的主要经济来源。随着福建枇杷产业的形成，“三潭”枇杷由于贮藏、深加工技术落后，当地果农常常丰产不增收，在气候反常年份枇杷减产，果农损失更加严重。目前“三潭”枇杷相关技术落后已经成为制约当地经济发展的“三农”问题，果农由于没有得到实惠，种植积极性不高，“三潭”枇杷这一地方特色产品举步维艰。该地区枇杷叶资源丰富，年产量50
3、0万公斤，但由于枇杷叶深加工工艺的缺乏，丰富的枇杷叶资源未被充分利用起来，目前年销售枇杷叶为200吨，仅占总产量20000吨的1%左右，废弃枇杷叶被农民烧掉严重影响了当地生态环境，给当地旅游产业产生严重影响。本项目通过先进的生产工艺从枇杷叶中提取并制备了对型糖尿病和肥胖症有着确切疗效的高纯度活性单体科罗索酸，即植物胰岛素。经科技查新，国内未见相关报道，生产工艺国内领先，并申报了发明专利。该产品在国际目前国际市场上相关保健品有40多个品种，且FDA已经批准以科罗索酸治疗型糖尿病一类新药已经进入临床三期，即将进入生产阶段，高纯科罗索酸单体价格位10万元/Kg，市场潜力巨大。该项技术的实施和转化不仅
4、能够解决目前“三潭”枇杷产业发展中存在的实际问题，能够提高当地农民收入增加，促进当地经济发展，增加出口创汇。同时也为我国资源丰富的枇杷叶资源在治疗型糖尿病和肥胖症产品的开发起到引导作用，促进枇杷产业综合开发工作的开展。二、承担单位情况1、承担单位基本情况黄山一品堂生物工程有限公司由董事长方幸个人全资建立，专门从事天然植物提取物的生产和销售。公司注册120万，现有员工125人。目前已经建成了天然植物提取分离和纯化生产线，年生产能力为300吨植物提取物和相关产品，上季度销售额达375万元，实现利润45万元，上缴税收24万元。公司通过外引内联等多种方式与国内有科研实力的科研单位建立合作关系，形成了从
5、事天然植物提取分离纯化工艺的开发能力。2、研究开发能力项目技术开发单位为安徽省分析测试中心，是安徽省科学技术厅直属的公益性科研单位,并经过省级计量认证。中心拥有大型科学仪器及配套设备200多台（套），专业技术人员42人，其中副高以上8人，中级职称以上28人，主要对外开展各种物质的定性定量及结构分析，天然产物提取技术研究，承担政府、科研机构、企事业单位委托科研、分析、测试工作。完成了多项课题的研究开发工作，并取得了多项科研成果和国家专利。歙县科技开发中心具有从事课题(项目)试验研究的管理人员5人，并承担实施过省市科技项目3项，对组织项目实施积累一定的经验。3、财务、经济状况黄山一品堂生物工程有限
6、公司完全按照国家相关经济管理制度和现代财会管理技术进行管理。目前公司净资产为1125万元，流动资金为720万元，资产负债率为20%，上季度完成销售375万元，上缴利税24万元，净利润为48万元，企业财务经济状况良好。4、承担单位的科研及生产经营管理状况及领导班子状况。黄山一品堂生物工程有限公司是专门从事天然产物提取分离的企业单位，公司投如大量资金与国内有实力的科研单位合作开展新产品开发，取得了良好效果，目前该项目已经获得2005黄山市科技计划项目的支持。公司在董事长方幸带领下形成了强有力的领导班子，公司一直在加强内部管理制度，将其建设成国内领先的从事天然产物开发和生产的企业。三、项目技术方案可
7、行性分析1、国内外有关该项目研究现状及趋势分析日本Yamazaki教授研究科罗索酸类胰岛素的一些性质，他的研究发现了科罗索酸能够刺激细胞膜的葡萄糖运输通道，增强细胞对葡萄糖的利用，进而降低了血糖含量，而胰岛素也是通过增加细胞膜对葡萄糖的通透性来降低血糖。而胰岛素对II型糖尿病的降血糖效果不是非常明显。口服胰岛素不能够降低血糖，而口服科罗索酸能够降低血糖水平。大量注射胰岛素会带来一系列的副作用，而大量口服科罗索酸未见胰岛素相关副作用。在兔子活体实验中，口服科罗索酸与皮下注射胰岛素有着相似降血糖效果。所以科罗索酸是类胰岛素天然产物，也可称为植物胰岛素。临床前研究葡萄糖的吸收是细胞获取能量的一个主要
8、途径，细胞对葡萄的吸收的增加会带来血糖的下降，所以寻找一种安全的细胞吸收葡萄的助剂对治疗II型糖尿病非常重要。体外细胞实验表明，科罗索酸能够明显提过细胞吸收葡萄糖的能力。II型糖尿病鼠第二个实验发现服用科罗索酸组的血糖明显下降，而对照组的血糖水平却出现上升。服药组老鼠的血清胰岛素、尿液血糖和血液总胆固醇也都明显下降。另外一个试验在禁食24小时正常的兔子身上进行。喂食科罗索酸，考察1、2、3、4和5小时血糖含量。结果表明，大剂量服用科罗索酸引起的血糖降低与服用两个单位的胰岛素相似。大剂量服用科罗索酸可以带来57mg/mL的血糖降低。正常兔子口服科罗索酸会带来16-49mg/mL的血糖降低。2个多
9、小时后再次给药会使血糖保持在低水平上，甚至略微有所下降，此过程会保持5个多小时。大剂量服用克罗索酸会带来40-58mg/mL的血糖降低。血糖降低的峰值期出现在服药后2-4小时，6-10小时后血糖恢复到正常水平。血糖下降明显和科罗索酸摄入量有关。1991年意大利科学家也发现了科罗索酸的降血糖效应，同时日本另外一个科学家也报道了试验诱导糖尿病老鼠服用科罗索酸能将血糖水平有300mg/dL降低到150mg/dL。实验表明科罗索酸具有胰岛素相类似的降血糖效果。临床试验1998年，临床试验在东京Jikeikai医学院开展，研究对象为24名年龄20岁以上志愿者为轻度II型糖尿病患者，不能承受高剂量葡萄糖，
10、其禁食血糖水平为100mg/dL。志愿者在每日三餐后分别给与安慰剂和科罗索酸药片。结果表明科罗索酸能够在服药4周明显降低血糖含量，未发现任何副作用，而且一次给药后，能够保持数天血糖控制记忆效益。与对照组比较，服用科罗索酸能够明显降低患者血糖含量。7天胰岛素治疗(300 IU x 2/day) 结合15 天（48 mg/day）. 4-7天胰岛素治疗后血糖稳定在280 mg/dL，在随后服用科罗索酸7日后，血糖水平稳定在110 mg/dL。1999年，在美国佛罗里达也进行了科罗索酸的临床试验，证实了科罗索酸将血糖效果，且发现了科罗索酸摄入量与降血糖效果存在量化效应。对12名志愿者（6男6女）进行
11、了为期22周随机双目试验。志愿者为轻度II型糖尿病患者，不能抽受高剂量葡萄糖，血糖水平超过150mg/dL，年龄为46岁以上，临床正常血糖参考值为65-110mg/dL。科罗索酸油基软凝胶胶囊以16、32、48mg每天给药2周，血糖降低程度分别是16mg为4.9%，2mg/10.7%，48mg为31.9%。第二组5个人非别给与科罗索酸干粉硬凝胶胶囊，给药量也是16、32、48mg每天。与对照组比较，血糖降低程度分别是16mg为3.18%，32mg为6.5%，48mg为20.2%。II型糖尿病患者和每天服用48 mg科罗索酸II型糖尿病患者血糖变化图。表明餐后出现相似的血糖上升 ，但与用药组比较
12、发现，其血糖下降速度缓慢。用药组的变化趋势与正常组的血糖变化相同，而血糖下降缓慢组的血糖变化与II型糖尿病相似。实验结果表明，随着科罗索酸的摄入量的增加，血糖下降效果越明显；而且油基软凝胶胶囊将血糖效果优于同剂量干粉硬凝胶胶囊。油基软凝胶胶囊科罗索酸日给药量为48mg时，血糖下降效果最为显著。实验中志愿者因服药造成的血糖、血压、体重、体温、心跳、身体状况和不良反应等情况也被反馈考察。在交叉实验中，一组12名志愿者给与安慰剂2周，并考察其血糖水平。给该组口服科罗索酸48mg油基软凝胶胶囊（8mg科罗索酸胶囊2片每餐，共6片每天）30天。接着服用安慰剂45天，再给该组服用科罗索酸48mg干粉硬凝胶
13、胶囊（8mg科罗索酸胶囊2片每餐，共6片每天）30天。此后再服用安慰剂45天。在服用安慰剂和给药期间每隔15天测定血糖含量。糖尿病患者晚餐(600 calories)后12小时血糖变化. Series 1 为用药前， Series 2 为服用科罗索酸14天后. 42 和 43 为Sieries1 和Series 2 在晚餐（600 calories）2个小时后血糖摄入量，说明此时服用药物对血糖摄入无明显影响； 15.3和 25.6 为实验组和对照组在4.5小时细胞对血糖的吸收量，数据显示科罗索酸可将细胞对血糖的吸收率提高67%。.该交叉实验表明，口服科罗索酸能够明显降低血糖，且无任何副作用。控
14、制组血糖平均值为 168.3 mg /dL，服用科罗索酸48mg油基软凝胶胶囊，在第15天血糖迅速下降到127.2mg/dL，第30天下降到115.2mg/dL。在停药后服用安慰剂阶段血糖仍然较低（第15天131.7 mg/dL，第30天153.2 mg/dL，第45天168.2 mg/dL），说明在用药中断后血糖水平含能够在4周内保持较低水平，血糖水平具有一定的记忆效应。摄入48mg/day的科罗索酸能够在30天内持续降低血糖含量。与对照组比较，科罗索酸能有助于II型糖尿病患者恢复血糖调节能力，且科罗索酸具有能够快速降低血糖并维持血糖处于较低水平的疗效。采用科罗索酸治疗能够使患者类似于正常人
15、一样快速降低餐后血糖值，而对照组糖尿病患者餐后血糖下降速度缓慢。参与试验II型糖尿病患者在采用科罗索酸治疗后，糖尿病症状部分消失，如口渴多尿等。服用科罗索酸48mg油基软凝胶胶囊的患者出现体重下降的趋势，平均体重下降了3.2磅，而对照组却没有出现体重下降的情况。临床试验表明，科罗索酸能够刺激细胞葡萄糖运输通道，增加细胞对葡萄糖的吸收，从而平衡了血糖水平。科罗索酸在停用后仍然具有降血糖记忆效应。科罗索酸油基软凝胶胶囊更能够有效降低血糖，这可能与该种剂型更利于科罗索酸进入血液发挥治疗作用。科罗索含量为1 mM时，显示出明显的降血糖效果最新的美国临床研究也证实了1998年日本的临床试验结果，证实了科
16、罗索酸能够安全有效地降低II型糖尿病患者的血糖水平。科罗索酸具有较强的抗氧化性，能够清除自由基防止细胞膜发生过氧化化。科罗索酸还能够通过降低血糖维持正常血压和肾功能，保护血管和肾不受伤害。科罗索酸是具有悠久使用历史的亚洲传统植物药物，相关植物的叶子或其提取物被用作减肥和降血糖已有几百年，其也被用来治疗口腔溃疡和腹痛。目前正在深入研究科罗索酸在血糖升高过程抗氧化、降血糖、护肾和抗糖基化中毒的疗效。corosolic acid 相关产品情况产品名称产地Corsolic acid含量效用价格Vita base美国24mg减肥$29.95/瓶Cortiless美国16.5mg减肥$22.5/瓶BanabaPure美国2%降血糖$75.9/瓶枇杷叶提取物中国2%￥750/
