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1、口腔黏膜吸收促进剂的作用机制刘霏 ，高永良 （军事医学科学院毒物药物研究所 ，北京 100850）摘要随着肽类药物的发展，口腔黏膜给药系统受到越来越多的关注。本文阐述了口腔黏膜的结构特点和药物透过口腔黏膜的途径，并对表面活性剂、胆盐、脂肪酸、乙醇、氮酮和壳聚糖等常用口腔黏膜吸收促进剂的作用机制进行了综述。关键词 口腔黏膜给药系统；吸收促进剂；表面活性剂；胆盐；脂肪酸；脂肪酸；氮酮；壳聚糖。Mechanisms of buccal absorption enhancerLIU Fei . GAO Yong-liang(Institude of Pharmcology and Toxicology
2、 , the Academy of Military Medical Sciences , Beijing 100850 , China)Abstract Buccal drug delivery system is increasingly paid attentions as peptide formula become more developed. This artical review the structure of the buccal mucosa, routes of drug transport and the mechanism of some useful buccal
3、 penetration enhancers, such as surfactants, bile salts, fatty acids, ethanol, Azone and chitosan.Key words Buccal drug delivery system；absorption enhancer；surfactants；bile salts；fatty acids；ethanol；Azone；chitosan.1847年Sobrero等首先报道了硝酸甘油可以经口腔黏膜吸收进入人体血液循环系统。1879年硝酸甘油舌下给药成功地用于临床，之后研究者相继报道了许多药物的口腔吸收情况1。
4、但是口腔黏膜作为口腔内的第一道天然屏障它的首要作用就是保护口腔内组织不受外源性物质的侵害，因此它也阻碍了药物的透过。为了使药物能够透过口腔黏膜进入毛细血管，吸收促进剂被广泛的应用于口腔黏膜给药系统中。目前针对于吸收促进剂的研究大部分都集中于皮肤、肠黏膜和鼻黏膜等。由于目前药物透过口腔黏膜的评价模型和方法还不完善，因此关于口腔黏膜吸收促进剂作用机制的报道甚少。本文通过对近年来口腔黏膜给药系统相关文献的整理，综述了部分口腔黏膜吸收促进剂作用机制的研究进展，希望能够为生物利用度低的药物筛选合适的吸收促进剂提供参考。1. 口腔黏膜的生理结构口腔黏膜被覆于口腔表面，总面积约100cm2，约有40-50个
5、细胞层，厚度约为500-600m，由上皮层和黏膜固有层构成，中间由一基底膜相隔。口腔上皮由外到内依次为角质层、颗粒层、棘层和基底层。基底膜起连接和支持作用,具有选择性、通透性。固有层为致密结缔组织,含丰富的毛细血管和神经末梢。2. 口腔黏膜的生理屏障2.1 口腔黏膜的结构屏障Squier等2-5研究了亲水性荧光化合物（FITC葡聚糖和辣根过氧化酶）用于口腔表面及不同区域时的渗透通道，他们发现，渗透屏障位于上皮层1/3的细胞内区域。之前有研究发现了口腔上皮在其表层约1/3处的颗粒层细胞中有被膜颗粒排出的脂质构成的屏障层，因而膜颗粒的存在被认定为药物透过口腔黏膜结构上的主要障碍5,6。2.2 口腔
6、黏膜的化学屏障口腔黏膜分为角化上皮和非角化上皮，齿龈和硬腭表面由角化上皮组成，占口腔黏膜总面积的 25%；颊、舌下及软腭上皮未角化，占总面积的60%；舌背部的黏膜兼具角化与非角化两种性质，占总面积的 15%。5角化上皮构成口腔保护屏障，而颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角化，有利于吸收。舌下黏膜上皮层厚度低于颊黏膜，通透性较后者高。一般认为角化上皮、非角化上皮之间的渗透性差异来源于其细胞间脂质组成不同。通过薄层色谱7,8对不同部位猪口腔黏膜中脂质的分离发现，组成角化上皮的脂质大多为神经酰胺和胆固醇，而非角化上皮则大多由糖基神经酰胺和胆固醇酯组成。对不同部位的猪口腔黏膜进行染色8，结果显示组成非角化上皮
7、的脂类极性要高于角化上皮。3. 药物透过口腔黏膜的途径口腔黏膜上皮为典型的复层磷脂上皮，上皮细胞内部为亲水的细胞质，细胞膜是亲脂的，它外部包围着由膜颗粒分离的偏极性的脂质。这些脂质通常以无定性物的形态出现，偶尔也会出现短棒状的脂质板。脂质外部分布着亲水性的细胞间基质。Fig. 1. Routes of epithelial penetration: transcellular route and paracellular route 9药物穿过口腔黏膜存在两条主要的途径10： 跨细胞途径 细胞间途径。跨细胞途径由于要穿过脂质，因此要求药物的脂溶性较强。而细胞间途径则更利于水溶性药物通过。4.
8、提高药物口腔黏膜吸收的方法口腔黏膜的低通透性可通过加入促进剂、采用物理促透方法或提高药物稳定性来改善。由于口腔黏膜与皮肤的结构较为相近，因此制剂中使用的促进剂常常是已经在透皮或者其它黏膜给药中已经考察过的化合物，如表面活性剂（阴离子、阳离子）、胆盐、螯合剂、脂肪酸和醇类等。一般认为吸收促进剂主要是通过提高药物自身的渗透系数；抽体细胞间脂质；与黏膜中的蛋白相互作用；延长药物在口腔黏膜表面的滞留时间这几个作用机制促进药物透过口腔黏膜的11。要选择合适的促透剂, 应熟知它对药物转运途径的影响, 保证对上皮结构的改变及其引起的刺激性在允许的程度内。物理促透方法包括剥落或刮脱表皮层、电渗、超声导如人等。
9、另可通过制成前体药物或加入酶抑制剂提高药物稳定性,以促进药物的吸收。本文则主要对口腔制剂中使用的吸收促进剂进行介绍。5. 常用吸收促进剂的作用机制5.1 表面活性剂（阴离子、阳离子）和胆盐对于口腔给药最有效的吸收促进剂是表面活性剂（阴离子、阳离子），胆盐是另外一类重要的天然或者半合成表面活性剂，它们的促渗方式是相似的。大量的报道显示低浓度的胆盐和表面活性剂对水溶性物质有很明显的促渗作用，作用方式是通过胶束作用水化并抽提上皮脂质，增加细胞间水溶性通道的渗透性，促进水溶性药物的透过。由于这种作用方式只对水溶性通道有效，因此低浓度的胆盐和表面活性剂对脂溶性药物（雌二醇12）并不能产生明显的促渗效果。
10、但有研究发现高浓度的胆盐和表面活性剂对脂溶性和水溶性药物均有一定的促渗作用。用共聚焦激光扫描显微镜观察猪口腔黏膜中荧光标记的葡聚糖（水溶性）的透过。低浓度去氧胆酸钠组中，细胞间的葡聚糖数量明显增加；高浓度组中，在上皮细胞中也出现了葡聚糖13。这说明低浓度的胆盐有可能水化并抽提了细胞间脂质，从而增加了葡聚糖在细胞间水性通道内的扩散；而高浓度时胆盐则可以打破细胞膜的脂质层。虽然表面活性剂促进作用明显，但是却有一定的的刺激性和异味，有可能对口腔黏膜引起副反应，例如蛋白质变性或者脱水、酶活性抑制、组织膨胀、脂质成分被抽提等。5.2 脂肪酸脂肪酸是透皮制剂中常用的一类促进剂，采用差示扫描热量法（DSC）
11、和傅里叶变换红外光谱法（FTIR）对其促渗机制进行研究，发现它是通过增加细胞间脂质的流动性而达到促渗作用的14。目前关于脂肪酸可以促进药物在口腔黏膜上的吸收也很多，但是这些研究中不是选择了角质化的黏膜作为评价模型，就是没有对机制进行探讨。Manganaro15等发现油酸可以促进普萘洛尔在猪口腔黏膜的渗透，并且认为作用的机制与透皮制剂中相似，也是通过增加细胞间脂质的流动性而作用的，但是这个假设并没有相关的实验支持。Turunen16等发现油酸降低了口腔黏膜上皮细胞膜上磷脂排列的有序性，因为在细胞膜与细胞间的脂质并不相同，所以油酸有可能只能增加从跨细胞途径穿过口腔黏膜的脂溶性药物的渗透。但是因为口
12、腔黏膜上皮细胞是分散在口腔黏膜上皮中的，它周围还包裹着极性脂质，油酸是如何直接作用于这些上皮细胞的还有待进一步研究。此外，还有一些学者17认为脂肪酸是通过增加药物自身的油有水分配系数而达到促进效果的，但是仍然缺少支持这一观点的客观证据。总之目前脂肪酸在口腔黏膜的促渗机制还不明确，以提出的假设主要有：增加细胞间脂质的流动性；降低上皮细胞膜中磷脂层的有序性；增加药物自身的油水分配系数。5.3 醇类酗酒是造成口腔癌的第二大因素18，这有可能与乙醇可以促进尼古丁一类的致癌物质透过口腔黏膜有关19,20。近年来研究发现乙醇可以提高氚化水和白蛋白在舌背部的吸收20，还可以促进咖啡因透过猪口腔黏膜21。乙醇
13、之所以可以促进氚化水在口腔黏膜的渗透是因为乙醇降低了脂质分子排列的有序性20。在透皮制剂的研究中，通常认为乙醇是通过降低皮肤中双层磷脂膜上的极性首基有序性而促进药物吸收的22，但这是否也是乙醇促进药物舌下黏膜吸收的作用机制还有待考察，因为口腔黏膜上细胞间脂质排列要更加无序。Pillai 23等采用FTIR法对胰岛素在皮肤上透过进行了研究，结果显示高浓度的乙醇可以抽提角质层细胞间的脂质。这种方式也有可能是乙醇促进药物透过口腔黏膜的的作用方式，因为口腔黏膜中的脂质更容易溶解于乙醇。然而目前还没有相关的报道可以对乙醇在口腔黏膜中的促渗机制做出结论。5.4 氮酮Azone 氮酮）是一类非极性透皮促进剂
14、，普遍认为其作用机制是通过降低角质层脂质排列的有序性，从而增加膜流动性而促进药物渗透。有报道24称Azone也可以通过增加地鼠颊囊黏膜的膜流动性促进水杨酸的透过，并认为Azone 在口腔黏膜的促渗机制与皮肤是类似的。但是因为地鼠颊囊黏膜有角质，相比人的口腔黏膜其结构更近似于皮肤，因此这个结论还存在疑问。Nicolazzo21等以猪颊黏膜为模型，考察了5% Azone对咖啡因、雌二醇和曲安缩松的体外促渗，Azone 并不能促进咖啡因和雌二醇的透过，甚至明显抑制了雌二醇的透过，但是却可以显著促进曲安缩松透过猪颊黏膜。对这三种药在猪颊黏膜组织和缓冲溶液间的分配系数（logK）进行测定，结果显示Azo
15、ne处理后咖啡因的logK没有明显改变，雌二醇的logK明显降低，而曲安缩松的logK却明显增大了，这刚好与体外透膜实验相一致，因此可以确定Azone应用为口腔黏膜吸收促进剂的作用机制与其改变药物的分配系数有关。5.5 壳聚糖壳聚糖是一种生物黏附性材料，研究发现壳聚糖及其衍生物对药物透过肠黏膜25、鼻黏膜26,27、口腔黏膜28,29都有一定的促进作用。壳聚糖作为肠吸收促进剂的作用机制是其所带的正电荷基团可与细胞膜蛋白质中带负电荷的丝氨酸基团相互作用, 可逆性地打开紧密连接而增加旁细胞转运30。然而这种紧密联结在口腔黏膜中并不存在，因此壳聚糖作为口腔黏膜吸收促进剂不应该是以这种方式作用的。在透
16、皮制剂的研究中，He31等发现三甲基壳聚糖（TMC）可以通过改变角质层中角蛋白的二级结构促进睾酮在皮肤的透过，可是在口腔的非角化黏膜中并没有角蛋白，因此这种作用方式也是不可能的。意大利学者32用壳聚糖衍生物处理猪颊黏膜，发现不同种类的衍生物可以分别促进药物通过跨细胞和细胞间两种途径的透过。Sandri 等33发现在口腔黏膜给药中低分子量、高季胺化的三甲基壳聚糖（TMC）衍生物表现出更强的生物黏附能力和吸收促进能力。在以口腔黏膜细胞为模型的实验中34，壳聚糖被证实能够促进葡聚糖在口腔黏膜细胞的透过，研究者认为这与壳聚糖的生物黏附性有关，它能与上皮细胞的粘蛋白湿润，延长药物在黏膜表面的吸收时间，从而增加了药物的吸收。关于壳聚糖促进药物透过口腔黏膜的机制也有人认为与壳聚糖和口腔黏膜细胞间脂
