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1、年产1110吨肝肝素酶发发酵车间间工艺设设计摘要肝素酶指指一类能能够特异异性裂解解肝素和和类肝素素主链糖糖苷键的的酶,被被用于清清除血液液中的肝肝素,测测定肝素素的结构构,以及及抗肿瘤瘤等医学学方面的的研究。国国外对肝肝素酶的的研究已已有400多年历历史,涵涵盖菌种种筛选、发发酵产酶酶、分离离纯化、克克隆表达达等领域域。我国国起步很很晚,目目前仅见见中科院院(北京京)微生生物研究究所和四四川大学学有关于于肝素酶酶研究的的报道。目目前世界界上研究究最多、最最深入的的肝素酶酶仍然由由肝素黄黄杆菌发发酵生产产而来。本本文通过过肝素酶酶发酵工工艺的研研究，包包括灭菌菌工艺研研究、提提取工艺艺的研究究、
2、浓缩缩和干燥燥工艺研研究及成成型工艺艺研究，将将其研制制成工艺艺切实可可行、质质量稳定定可控的的酶制剂剂。并对对肝素酶酶制剂车车间生产产工艺进进行研究究，对工工艺流程程、物料料衡算、热热量衡算算、车间间布置、管管道布置置、三废废处理、设备造造型等关关键工艺艺进行设设计，为为肝素酶酶车间工工艺的设设计提供供依据。关键词：肝素酶酶；车间间布置；工艺流流程图AbsttracctIn tthesse ppiecces is in undder thee guuidaancee off TCCM ttheoory, coombiinedd wiith cliiniccal docctorrs tthe
3、apppliccatiion andd seelecctedd clliniicall exxperriennce forr maany yeaars, haas qqinggrejjieddu, splleenn annd sstommachh, iinviigorratee thhe ccircculaatioon oof bbulgge, cliiniccallly uusedd foor cchroonicc gaastrritiis, gasstriic uulceer, acccomppaniied by inttesttinaal mmetaaplaasiaa attypiica
4、ll syympttomss.Hiis oown by theese, sppreaadinng hhedyyotiis hherbb, rrhizzomaa cooptiidiss, eetc of tenn heerbss, oof wwhicch oone of theese forr hiis oown genntleemann meediccinee, ttherrefoore, inn thhesee exxtraactiion tecchnoologgy oon tthe bassis of thee exxperrimeentaal rreseearcch, thee appp
5、liicattionn foorm of hiss owwn ffromm thhe ttradditiionaal oone, deevellopeed iintoo taakinng cconvveniientt orral sollid preeparratiion, chhangge oone carrry incconvveniiencce, shoortccomiingss annd sso oon pperiishaablee.Inn thhis artticlle, thrrouggh tthesse ppiecces of ressearrch of preeparratii
6、on proocesss, inccluddingg crrushhingg annd ssterriliizattionn teechnnoloogy ressearrch, thhe eextrracttionn prroceess of stuudy, coonceentrratiion andd drryinng pproccesss annd mmolddingg prroceess ressearrch, too deevellop it intto ppraccticcal tecchnoologgy, staablee quualiity conntrool oof ttrad
7、ditiionaal CChinnesee meediccinee coompooundd prrepaarattionns.AAnd in theese pieecess taableet wworkkshoop pprodducttionn prroceess, thhe pproccesss fllow, maaterriall baalannce, heeat ballancce, worrkshhop layyoutt, ppipiing layyoutt, thrree wasstess ttreaatmeent, eqquippmennt ddesiign on thee kee
8、y ttechhnollogyy suuch as moddelllingg, pprovvidee thhe bbasiis ffor theese pieecess woorksshopp prroceess dessignn.Key worrds：Heppariinasse.PPlannt llayoout;Proocesss ffloww diiagrram目录摘要1Absttracct21 绪论论51.1 概述51.1.1 肝肝素酶简简介51.1.2 肝肝素酶的的分类及及结构551.1.3 肝肝素酶的的稳定性性71.2课课题研究究的目的的意义881.3课课题研究究内容、设设计方法法9
9、1.4 设计依依据及原原则92 工艺艺流程概概述1002.1文文献报道道的合成成工艺简简述1002.2 各步生生产流程程112.4 工艺流流程框图图122.5 工艺条条件及生生产安排排153 物料料衡算1163.1衡衡算基准准和设计计基础数数据1663.2年年产1110吨肝肝素酶发发酵车间间物料衡衡算1664 热量量衡算1164.1 热量衡衡算的意意义1664.2 对于每每一个单单元操作作进行能能量衡算算175 设备备选型1185.1 发酵罐罐185.2 电热蒸蒸发发生生器2005.3 种子罐罐的设计计与选型型206管道选选型设计计206.1 概述2006.2 管道设设计原则则216.3 车间
10、管管道设计计要求2217车间布布置2117.1 车间设设计的基基本原则则217.1.1 车车间布置置设计的的目的和和重要性性227.1.2 车车间布置置的有关关技术要要求和参参数2227.1.3 设设备的安安全距离离237.1.4 设设备布置置原则2237.2 车间平平面布置置247.2.1 车车间布置置平面图图247.2.2 车车间产尘尘的处理理247.2.3 车车间排热热、排湿湿及臭味味的处理理257.2.4 参参观走廊廊的设置置257.2.5 安安全门的的设置2257.3 设备的的安装2268“三废废”处理理及其回回收利用用268.1 废气的的处理2268.2 废液的的处理2268.3
11、废料销销毁2779 结论论及建议议279.1 结论2779.2 建议277参考文献献29附录一330附录二331附录三332致谢3551绪论1.1概概述1.1.1 肝肝素酶简简介 肝素酶酶是一类类能降解解肝素类类物质的的裂解酶酶。在真真核生物物中，肝肝素酶通通过水解解硫酸乙乙酸肝素素蛋白聚聚糖(HHSPGGs)的的肝素类类侧链破破坏细胞胞外基质质(ECCM)和和基底膜膜(BMM)的基基本结构构，释放放并激活活连接在在肝素类类侧链上上的活性性物质，与与血管生生成、肿肿瘤转移移、炎症症等病理理过程密密切相关关w。原原核生物物肝素酶酶目前主主要来源源于肝素素黄杆菌菌(Flla vvobaacteer
12、iuum hhepaarinnum)，在制制备低分分子肝素素(LMMWHss)、消消除体外外循环中中的肝素素抗凝剂剂、确定定肝素精精确结构构等方面面有着重重要的用用途。但但是，肝肝素酶稳稳定性差差、不易易提纯，因因而价格格昂贵，限限制了其其在医药药工业领领域的广广泛应用用。因此此，研究究和了解解肝素酶酶的结构构、性质质和生物物学特性性，对优优化肝素素酶的工工业生产产，拓宽宽肝素酶酶的应用用领域有有着重要要的意义义。1.1.2 肝肝素酶的分类及及结构（1）分分类肝素酶最最初是从从肝素黄黄杆菌(Flaavobbactteriium heppariinumm)中被被发现和和分离的的。肝素素黄杆菌菌为
13、一类类来自土土壤的革革兰阴性性菌，目目前已经经从中分分离纯化化得到33种肝素素酶:肝肝素酶II (HHepaarinnasee I EEC4. 2. 2. 7) ,肝肝素酶III (Heppariinasse III，无无酶编号号)和肝肝素酶IIII (Heeparrinaase IIII. EEC4. 2. 2. 8) 0 3种肝肝素酶的的主要区区别在于于相对分分子质量量(、电荷荷性质及及底物特特异性的的不同。肝肝素酶II，hffr 443. 8 kkD，等等电点99. 33，能够够特异性性的切割割肝素类类分子中中6SGG1cNNS (1-4) 2SIIdoAA之间的的连接键键;肝素素酶II
14、II M73 kD，等等电点约约为100，能够够特异性性的切割割硫酸乙乙酞肝素素类分子子中G11cNSS/G11cNAAc (1-4) G1ccA之间间连接键键。肝素素酶III是3种种肝素酶酶中分子子量最大大(844. 55 kDD )和和底物选选择性最最宽的一一个，等等电点约约为8. 9，对对肝素类类和硫酸酸乙酞肝肝素类连连接位点点均有切切割作用用。（2）序序列通过DNNA序列列分析表表明，33种肝素素酶是完完全不同同的基因因产物。肝肝素酶II, III和IIII的的基因分分别含有有1 1152 bp 2 3166 byy和1 9777 byy的开放放读码框框架，编编码具有有3844, 77
15、72和和6599个氨基基酸序列列的蛋白白前体，前前体表达达后在氨氨基肤酶酶的作用用下发生生Edmman降降解，从从A1aa21-G1nn22, Seer255-G11n266和A11a244-G11n255处分别别切去221, 25和和24个个氨基端端前导肤肤序列，形形成成熟熟的肝素素酶I、III和IIII。（3）糖糖基化1. 22. 22糖基化化原核生生物的自自身蛋白白发生糖糖基化的的现象是是比较少少见的，但但由肝素素黄杆菌菌分离得得到的55种多糖糖裂解酶酶(另外外两种是是软骨素素酶ACC和软骨骨素酶BB)中只只有肝素素酶IIII不存存在糖基基化位点点。肝素素酶I糖糖基化位位点在SSer339，连连接一个个分子量量约1. 1kkDa的的糖链hhl，序序列为GGal- S (1-4) Gaal- a(11-3) (2-00-Mee) FFuc- (1-4) Xyll- SS (11-4) G11cUAA- aa (11-2) Rhaa- aa (11-4) Man
