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1、.幽门螺杆菌感染的治疗2.1概论胃十二指肠溃疡病时幽门螺杆菌感染的治疗幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， Hp）感染与胃十二指肠溃疡病有密切联系这一事实已为世界范围的报道所证实，其中与十二指肠溃疡病尤为相关。控制住Hp后溃疡愈合率得到改善，根除该菌后十二指肠溃疡病复发率显著减少。有关胃十二指肠溃疡病Hp感染的治疗方面还有许多临床问题未最后确定，特别是什么要的病人应予治疗和什么时候给予治疗。然而，现已普遍接受以下2种观点：判断治疗是否成功应在停止抗Hp治疗后至少4周复查Hp状态才能肯定，任何早于这一时期的复查只能检出感染的暂时性清除，而不是根除，在其后几个月内感染仍有可能复发；
2、一种根除方案只有当其根除率达到80以上且不引起重要的临床或生化副作用和细菌的耐药性时，才被临床上认可而加以采用。当前在根除治疗中，根除率达到80以上的方案主要有2种：铋盐抗微生物药物联合，质子泵抑制剂（PP1）抗生素联合。1铋盐抗微生物药物联合胶体次枸橼酸铋（colloidal bismuth subcitrate，CBS），即三钾二枸橼酸铋（tripotassium dicitrato bismuthate，TDB），是当前最常用的一种铋盐。它是Hp中性的胶体混悬剂，在酸性环境中沉淀，生成枸橼酸铋、氯氧化铋（BiOCL）、氧化铋（Bi2O3）和氢氧化铋Bi（CH）3。铋的剂量常以Bi2O3计
3、算。CBS和粘液中的糖蛋白结合，抑制胃蛋白酶、乙醛和磷脂酶等，并能刺激内源性前列腺素合成。CBS在活体外和活体内均有抗Hp性能（MIC25mg/L），可使该菌迅速溶解。铋系局部活性，可使近胃腔表面的细菌很快发生结构上的变性，而位于小凹深部的细菌则不受影响。局部的抗微生物作用尚不十分明了。Bi3系一种3价阳离子，可以和蛋白质巯基结合。铋沿细菌的外膜和在周质间隙（periplasmatic space）内蓄积。在活体外接着出现胞质膜 （cytoplasmic membrane）自细胞壁退缩。CBS还能防碍Hp与胃上皮细胞的粘附。再者，铋可抑制尿素酶、磷脂酶和蛋白水解活性。CBS还可能进入细菌的外膜
4、，并和周质间隙内存在的酶发生反应。CBS对稳定期的细菌性最大。CBS的血液安全范围是50g/L100g/L。CBS是铋盐中溶解度最大者。铋颗粒可在胃内吸收。应用CBS时，可遵循以下3个重要的治疗原则：所有已发表的前瞻性临床试验的集成分析（metaanalysis）表明，在根除感染上，应用3种药（成功率82.3）比2种药（成功率48.2）好，2种药又比单一药（成功率18.6）；治疗方案中含甲硝唑、四环素和铋盐者感染根除率最好（90.0），其次为甲硝唑、阿莫西林和铋盐（73.1）；疗程2周比1周效果好。对治疗的依从性是一个重要问题。每日4次2周疗程的三联治疗意味着病人须服用药物168粒以上。一个应
5、用逐步回归分析（stepwise regression analysis）的研究表明，依从性是决定治疗结果的最重要因素：如果病人服用药物超过规定的60，治疗成功率是96，而低于60成功率仅是69。Hp对抗微生物药物的耐药性和其根除效果亦有关系。研究表明，根除失败常见于甲硝唑耐药菌的存在，失败率为4080。尚未见Hp对TDB和阿莫西林产生耐药的报道。三联疗法的优点：原始的三联疗法方案（铋甲硝唑四环素，铋甲硝唑阿莫西林）总的说来根除率最高，只有少数研究未达到80这一根除水平。三联疗法的缺点：最大缺点是由于其复杂的给药方案而招致的值得注意的依从性问题。副作用发生率高也是一个重要问题。有的作者报道发生
6、副作用者约有半数病人，包括恶心、呕吐、腹泻、稀粪、抗生素相关性结肠炎、便秘、上腹痛、口腔烧灼、金属味觉、头痛、头晕、不适、念珠菌病、过敏等。此外，三联疗法的根除效能受到细菌对甲硝唑原必开继发性耐药的影响。如果具有耐药，根除效能显著降低。2PPI抗生素联合为了克服三联疗法中对治疗依从性和细菌耐药性的问题，产生了一个不含甲硝唑的二联用药方案：PPI，包括奥美拉唑、兰索拉唑（lansoprazole）或潘妥拉唑（pantoprazole）另一种适当抗生素，如阿莫西林、克拉霉素（clarithromycin）或罗红霉素（roxithromycin）的二联给药，用药2周。有不少研究结果表明这一方案的根除
7、率亦可达80以上。达到80这一根除标准的用药方法多是奥美拉唑20mg或更多，每日2次，阿莫西林500mg，每日4次。已经证明，奥美拉唑和兰索拉唑具有内在性活体外抗Hp活性，前者的MIC90约为50mg/L128mg/L，后者约为6.25mg/L。此外，PPI还可借助降低胃内酸度甚至增加胃粘膜抗生素浓度而改善对酸敏感的抗生素的抗微生物活性。在一个具有40例活动性十二指肠溃疡病的前瞻性随机对照试验中，对比了奥美拉唑20mg，每日2次阿莫西林500mg，每日4次和三联疗法（铋、甲硝唑和四环素）雷尼替丁2W的治疗效果；二联疗法和三联疗法的Hp根除率分别是78.9和84.2。仍需较大系列的病例研究来确定
8、其根除效果，然而二联疗法的主要优点可能是对依从性的改善。PPI抗生素二联疗法的优点：除上述对依从性的改善外，就是症状缓解和溃疡愈合快，与此同时Hp得到根除。副作用有限或极为轻微。PPI抗生二联疗法的缺点：主要是根除率变异性较大，有些研究结表明根除率达不到80的水平。枸橼酸铋雷尼替丁（ranitidine bismuth citrate，RBC）是英国葛兰素（Glaxo）公司最近研制出的一个新型化合物。它是由雷尼替丁和枸橼酸铋形成的雷尼替丁的一种新盐。RBC800mg，含有与雷尼替丁相符的雷尼替丁量和240mgTDB相似的铋量。RBC的抗胃酸分泌活性与相等量的盐酸雷尼替丁无显著区别。活体外研究表
9、明：RBC对Hp的抑菌活性与TDB相似。文献报道在合并Hp感染的消化不良病人，在接受RBC800mg，每日2次，4周后有6277的病人感染受到抑制或清除。RBC在进餐时服用（非餐前空腹服用）Hp的清除率和根除率可分别提高到100和25。这可能和具有杀菌作用的铋与胃粘膜接触的时间延长有关。每一评定RBC（80mg，每日2次）外加单一或2种抗生素治疗2周的多中心、随机、具有可比性组别的开放研究表明，其对Hp的根除率高达100。与RBC并用的最佳单一抗生素是阿莫西林500mg，每日4次或克拉霉素250mg，每日4次，根除率可分别达89和83。这种治疗由于只接受2种药片，依从性要比三联治疗好得多。无论
10、应用以上哪一种方案，根除Hp感染后再感染并不常见。西方发达国家的一个研究结果显示，在治疗后12个月Hp仍为阴性的病人，每年的再感染率为0.44。现尚不清楚如此低的再感染率是由于获得性免疫的存在，还是在发达社会中获得再感染的机会小的缘故。根除Hp感染后对十二指肠溃疡病长期随访的结果支持感染和溃疡有联系的看法。一个对接受Hp根除治疗后7年的63例十二指肠溃疡病复查的结果表明，在感染被成功根除的病人，十二指肠溃瓣复发率在此期间显著低下，38例Hp阴性病人中仅1例复发，而25例持续感染病人中有5例复发。再者，35例Hp根除者中有32例（92）在7年随访时Hp仍为阴性。幽门螺杆菌感染与十二肠溃疡的治疗H
11、2受体拮抗剂应用于临床以来，消化生溃疡的治疗取得了长足的进步，H+K+APT酶抑制剂洛赛克（Omeprazole）的问世，更使得一些所谓“顽固性”溃疡得以愈合。近年来幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）在溃疡形成尤其是复发中的作用渐被认识，从而使抗菌治疗受到重视。但各种治疗对溃疡愈合的作用有什么不同，尚缺少系统的研究。本文从细菌学、组织病理学和溃疡边缘粘膜超微结构的改变方面对这一问题进行探讨。1对象和方法1.1对象所有病例均经电子胃镜证实诊断为活动期（A1期）DU患者，共40例。其中男28例，女12例。年龄18岁68岁，平均33.8岁13.7岁。全部病人在确诊前1W内未用
12、过抗生素、铋剂和影响酸分泌的药物，均无应用非甾体抗炎药史。将近病人随机分为3组治疗：雷尼替丁组9例，0.15g，每天2次；洛赛克组16例，20mg每天1次；抗菌疗法组15例，用羟氨苄青霉素0.5g，每天4次，四环素0.5g，每天4次，灭滴灵0.4g，每天3次，联合治疗。疗程4周。3组病例的性别和年龄分布，病程和临床表现相当。1.2方法 内镜检查：应用Olympus-GIF100型电子胃镜检查。对确诊为DU的病例，分别在距溃疡边缘1cm以内和胃窦部各钳取活组织3块。各取其中一块作尿素酶试验，其余分别用于组织学和电子显微镜检查，电镜检查仅限于溃疡边缘组织。治疗后2周、4周分别重复上述检查。如量溃疡
13、消失、留下白色或红色疤痕列为愈合。尿素酶试验应用深圳爱利国医学得技开发公司出品的1min尿素酶试剂。将所取新鲜活组织，迅速置于尿素酶试剂溶液中，如在1min内组织标本周围溶液出现红色，即为阳性。组织学检查：将所取组织于10福尔马林液中固定。以黑色为标记定向蜡包埋，垂直切片，连续3张，分别作HE染色、WarthinStarry银染色和AB/PAS染色。HE染色用于观察粘膜炎症变化。如果粘膜固有层间质内炎细胞100个/每高倍镜视野或/和有病理性淋巴滤泡形成，表成有炎症存在。按炎细胞浸润范围分三级：轻度，炎细胞浸润于胃小凹或肠绒毛底部以上；中度，炎细胞浸润达腺体固有层；重度，炎细胞浸润达粘膜肌层。上
14、述3级分别以13分计分。无炎症存在记0分。WarthinStarry银染色用于观察Hp存在情况，按油镜下细菌多少分0级，分别以04分计分：级，视野中可见少量Hp；级，见Hp散在分布；级，见Hp成簇分布；级，视野中有大量Hp。无Hp存在者计0分。AB/PAS染色用于观察十二指肠胃上皮化生情况，胃上皮化生部位PAS染色呈阳性反应。按Shousha标准，将胃上皮化生分为轻中重3组：低倍镜下观察有灶状存在者记1分，片状者记2分，大片状或全化生者记3分。电镜观察：将溃疡边缘活检组织用锐利刀片切成1mm大小，迅速置于2.5戊二醛溶液中固定。继以1饿酸后固定。逐级丙酮脱水，Epo812包埋、先切成半薄切片，
15、甲苯胺蓝预染色，定向修片，保留粘膜管腔面。超薄切片，厚度40nm60nm，铀铅双染色，置于JEM1200EX透射光镜下观察 。2结果溃疡愈合情况见表1。粘膜组织学改变：表1三组织溃疡愈合情况分组例数2周愈合率（）4周愈合率（）雷尼替丁95689洛赛克1616394抗菌疗法155387治疗前DU周围粘膜有95存在不同程度的炎症改变。表现为有中重度慢性炎细胞浸润，常侵及粘膜固有层或全层，部分可见增大的淋巴滤泡，并可见中性多形核白细胞浸润；粘膜表层，上皮细胞可见糜烂脱落；部分可见不同程度的胃上皮化生。胃窦粘膜也可见到中、重度炎细胞浸润，淋巴滤泡形成，粘膜上皮坏死脱落，伴部分程度不等的腺体萎缩。治疗后，抗菌疗法组无论是DU周围粘膜或胃窦部，炎症明显减轻，有的看不到炎细胞浸润。而雷尼替丁组和洛赛克组炎症改变不明显。胃上皮化生在洛赛克组治疗后有明为减轻，其他两组改变不显著（表2）。1min尿酶试验和Hp的组织学检测结果如表3。表2胃窦炎和十二指肠溃疡周围粘膜组织变化（xS）分组炎症积分胃上皮化生积分窦部雷尼替丁（n9）洛赛克（n16）抗菌疗法a
