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1、 吉林益民堂制药有限公司 文件编号：G-YF-007(01) 目录1 引言1.1 验证小组成员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 相关文件2 验证内容2.1 原理2.2 计划生产品种2.3 执行的清洗程序2.4 验证标准2.5检验方法学验证2.6 清洁消毒验证2.7 分析方法3 最终结果判断4 异常情况处理程序5 验证结果评定与结论6 再验证7 附件8颁发部门：生产技术部9 发放范围1 引言1.1 验证小组成员及责任1.1.1 验证小组成员小组职务姓名所在部门职务组长廖厚志生产技术部部长副组长魏 海质量管理部部长组员兰 洁制剂四车间主任组员丁品鑫检测中心主任组员胡 洋检测中心副主任组员申
2、秀梅质量管理部监控员组员安一阳检测中心化验员组员王丽丽检测中心化验员组员施 巍检测中心化验员1.1.2 责任验证小组组长：负责验证方案、验证报告起草，验证方案实施全过程的组织和写出验证报告。副组长：负责验证方案、验证报告的形式审核及监督实施工作验证小组组员-负责验证方案实施过程的具体工作，并填写验证记录。1.2 概述根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洗规程对厂房、设备、容器具、工器具进行清洁。设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括原辅料、清洁剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。为
3、正确评估清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。1.3 验证目的1.3.1 通过对制剂四车间口服固体制剂生产设备清洁程序的验证，从目检、化学和微生物的角度试验并证明固体制剂生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上品种及清洁过程所带来的污染。从而给患者提供安全、有效的药品。1.3.2 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对固体制剂生产设备进行清洗验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。1.4 相关文件文件编号文件名称存放地点-药品生产质量管理规范（
4、1998年修订）质量管理部-药品生产质量管理规范（1998年修订附录）质量管理部-中华人民共和国药典2000年版一部质量管理部-固体制剂设备设备标准操作规程质量管理部-固体制剂设备清洁规程质量管理部-固体制剂岗位标准操作规程质量管理部 2 验证内容2.1 原理制剂四车间是以生产固体制剂为主的生产车间，生产设备包括粉碎机、槽型混合机、摇摆颗粒机、高效沸腾干燥机、快速整粒机、二维运动混合机、胶囊充填机、药品抛光机、全自动颗粒包装机、压片机、包衣机、铝塑泡罩包装机，是制剂四车间生产片剂、胶囊剂、颗粒剂产品所用，其中多数设备为三种剂型共用，主要用于生产肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊、双氯芬酸钠肠溶片
5、、复方氨酚烷胺片等品种。由于经常换品种生产，因此固体制剂生产设备的清洁消毒效果是片剂、胶囊剂、颗粒剂生产中防止交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序实施后能够保证其有效性，对其进行验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能够达到稳定和预定要求，从而为患者提供安全、有效、质量可控的药品。本次验证对验证形式、化学检测的取样方法进行了方法学验证，以证明其检测数据的准确性。2.2 计划生产品种序号药品名称主要成分主药含量主要成分溶解性用量1肺宁颗粒氯原酸0.8mg/袋 -一次一袋，一日3次2止咳宁嗽胶囊中药细粉不能确定-一次46粒，一日23次3脂降宁片氯贝酸铝0.05g/片本品在水或乙醇中几乎
6、不溶；在氢氧化碱溶液中易溶。一次3-4片，一日3次。VC0.02 g/片本品在水易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。中药浸膏不能确定-2.3执行清洗程序（将名称写准确）粉碎机设备清洁规程摇摆颗粒机设备清洁规程高效沸腾干燥机设备清洁规程槽型混合机设备清洁规程快速整粒机设备清洁规程二维运动混合机设备清洁规程胶囊充填机设备清洁规程药品抛光机设备清洁规程全自动颗粒包装机设备清洁规程压片机设备清洁规程包衣机设备清洁规程铝塑泡罩包装机设备清洁规程2.4 验证标准2.4.1 同一品种换批生产时，采用目检方法：无可见残留物。2.4.2 换品种生产时或同一品种连续生产两周后。2.4.2.1 目（嗅）检；
7、无可见残留或残留气味。2.4.2.2 化学法验证标准确定2.4.2.2.1 取样方法各设备按照清洁规程清洁完毕后，采用0.4%氢氧化钠溶液浸润的棉签，在设备的最难清洁部位（见2.4.2.2.2固体制剂生产线设备列表）分别取样（取样面积252/棉签）。放入10ml0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释至100ml，即为取样供试液。2.4.2.2.2固体制剂生产线设备列表 考核指标设备名称设备表面积/2验证设备组表面积取样部位取样面积/2产品所用设备粉碎机下料口25脂降宁片槽型混合机（都加上设备型号或全名）搅拌浆根25肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊摇摆颗粒机料斗25肺宁颗粒、脂降宁片、止咳
8、宁嗽胶囊高效沸腾干燥机肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊快速整粒机脂降宁片、止咳宁嗽胶囊二维运动混合机肺宁颗粒、脂降宁片、止咳宁嗽胶囊胶囊充填机止咳宁嗽胶囊药品抛光机止咳宁嗽胶囊全自动颗粒包装机肺宁颗粒压片机料斗25脂降宁片包衣机脂降宁片铝塑泡罩包装机脂降宁片、止咳宁嗽胶囊合计面积-100-2.4.2.2.3 生物学活性限度考核指标产品名称最低日治疗剂量最小批产量B/万片（粒、袋）日最多使用制剂数脂降宁片A0.45g100万片12粒0.18g肺宁颗粒B2.4mg9万袋3袋止咳宁嗽胶囊C-100万粒18粒由于止咳宁嗽胶囊没的专属的生物活性指标，因此，只能作外观及微生物考核，不进行残留量考核。根据以
9、上品种所含主药溶解性质、最低日治疗剂量、最小批产量、最多使用剂数等，确定清洁最差条件为：1、 最难清洁药品（脂降宁片）：氯贝酸铝2、 最低日治疗剂量（肺宁颗粒）：2.4mg3、 最小批产量：肺宁颗粒 9万袋4、 日取多使用制剂数（脂降宁片）：12粒2.4.2.2.4根据2.4.2.2.1、2.4.2.2.2，确定药物残留量标准为：C标准= aA最小日剂量B最小批产量/B最大日剂量S取样面积/S验证设备组总表面积/V取样浸出液体积Fa 为生物学活性限度，取最低日治疗剂量的1/1000；F 为取样有效性（取0.5，即假设设备表面残留主要有50%被洗脱出来）代入以上数据，则C标准=1/10000.4
10、590000/3100/S/1000.5=2.4.2.2.4 检测方法：取供方试液，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数为715计算含量， 存有的已经生产过产品活性物质的残留量，不得超过2.4.2.2.4确定的标准。2.4.2.2.5微生物验证标准：表面残留物检查：目视棉签其表面应无任何可见污迹。表面微生物检测：对取样棉签（生理盐水浸润，取样方法同2.4.2.2.1）进行微生物计数，其结果应不超过25cfu/棉签。2.5检验方法学验证（主药残留量）2.5.1 线性关系：2.5.1.1 标准溶液制备 取对乙酰氨基酚（氯贝酸铝）对照品对照品约
11、3.2mg ，精密称定，置250ml容量瓶中，加入0.4%氢氧化钠溶液50ml振摇溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取2.5ml至100ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，精密量取1ml至100 ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，作为标准溶液。2.5.1.2 精密量取标准溶液3.0 ml、4.0 ml、5.0 ml、6.0 ml、7.0 ml分别置 50ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液5ml，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数为715，计算含量。2.5.
12、1.3 以样品浓度为纵坐标，吸光度值为横坐标，求线性回归方程，相关系数不得低于0.98。2.5.2 回收率（取样有效性）精密量取线性关系（2.5.1.1）项下标准溶液10ml,置100cm2不锈钢平板上，均匀涂布并挥干，取棉签按照2.4.2.2.1取样方法取样，并制备供试液，连续测三次，取平均值。平行做6份。根据2.5.1.3 项线性关系，计算冲洗水中主药残留浓度，并计算回收率（均应不得低于60%），RSD不得大于10%。2.6 清洁消毒验证2.6.1 目（嗅）检，无可见残留物或残留气味。2.6.2 化学法验证2.6.2.1 棉签取样；在车间生产完脂降宁片并按照清洁规程清洁完毕后，由验证小组相
13、关成员，用棉签按照2.4.2.2.1取样方法在规定设备的规定部位取样。连续进行三批取样。2.6.2.2冲洗水取样：取清洁程序的最后一遍清洗水500ml，置清洁容量瓶中，作为检测清洁剂残留量用。2.6.2.3 取样处理及检测将取样棉签放入10ml0.4%氢氧化钠溶液中，超声溶出后，加水稀释到100ml，即为取样供试液，照紫外分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系数为715，按计算含量。2.6.2.4 主药残留量的结果判断若C残留C标准，则清洁符合要求。若C残留C标准，则清洁不符合要求，继续进行清洁或修订清洁规程。2.6.2.5 清洁剂（氢氧化钠）残留
14、量取清洁冲洗水100ml，置105恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，遗留残渣不得过10PPm。2.6.3 微生物限度检查：采用菌落计数法。2.6.3.1 以无菌0.9%生理盐水为溶剂，采用棉签擦拭法事先对镊子、棉签等器具进行消毒灭菌，用镊子夹取棉签在生理盐水中湿润，擦拭设备边角、缝隙等不易清洁的地方，每个棉签到取样面积为252，共取1002。取样后将4个棉签放于无菌0.9%生理盐20ml中，用超声波洗涤2分钟。2.6.3.2 培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基，倒入培养皿。2.6.3.3 接种培养；取棉签冲洗水0.1ml 于每个培养皿中，均匀涂布在培养基上，各接种10个培养基，3037培养48小时，观察记录菌落数。2.6.3.4 结果判断：将10个培养皿菌落总数加
