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1、静脉注射脂肪乳的制剂学研究（杭州 ）【摘 要】目的 为静脉注射脂肪乳的工艺研究提供参考。 方法 通过查阅国内外相关研究文献，对近几年静脉注射脂肪乳制剂学方面的研究进行分析综合。结果 文献表明静脉注射脂肪乳是一些水溶性差的药物的良好载体，影响其制剂质量的因素主要有处方组成、制备方法等。关键词：静脉注射脂肪乳 乳化剂 制备方法一、静脉注射脂肪乳的应用现状静脉注射脂肪乳是以植物油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型（O/W）乳剂，它的发展开始于人们对肠外营养的探索。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油和蛋黄磷脂制成了划时代的脂肪乳剂，为静脉注射脂肪乳的发展奠定了坚实
2、的基础1。由于能够快速地补充机体能量和必需脂肪酸，维持细胞结构和人体脂肪组织的恒定2，静脉脂肪乳剂在临床上已经广泛地被自身不能通过嘴和脾胃得到充分营养的病人所接受。随着临床治疗需要和制剂技术的发展，用脂肪乳作为药物载体的给药系统越来越受关注。临床不少药物水溶性差，注射给药时常常需要采用潜溶剂（含有机溶剂）或使用大量的增溶剂，而使用潜溶剂的药物在释放过程中会引起药物的再沉淀，并且有机溶剂会产生毒性，如许多增溶剂会引起生物膜形态的改变，造成组织损害。脂肪乳是这类药物的良好载体,它主要是以脂肪油为软基质，将药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球中，通过乳球的包裹和保护作用，可
3、延缓药物的水解、氧化，提高药物稳定性和延长药物作用时间。由于脂肪乳在体内的分布具有特异性，可靶向递送药物，因此也是非常有益的药物递送系统，尤其是肝脾靶向药物的良好载体3 。二、影响静脉注射脂肪乳制剂稳定性的因素作为静脉给药制剂，静脉注射脂肪乳必须是无菌、等张、不溶血、无热原、无毒以及物理和化学性质稳定。脂肪乳是一种热力学不稳定的分散系统，随着时间的推移它会出现相分离。因此，物理性质稳定是制备工艺中应该关注的、最为重要的因素之一。乳剂稳定可以定义为：脂肪乳维持初始粒径分布而不出现相分离。影响静脉注射脂肪乳稳定性的因素有很多，主要为处方组成和制备方法4。1. 处方组成静脉注射脂肪乳的基本处方组成为
4、油相、水相和乳化剂。为了使制备的静脉注射脂肪乳更加稳定,处方中一般还需加入稳定剂等附加剂。美国和法国的产品还加入少量抗氧剂dl-生育酚，脂肪乳剂中添加适量维生素E对脂肪乳剂的稳定性也具有保护作用，但含量不应超过100mg/l5。1.1 油相油相主要以大豆油为主，也有用80%橄榄油与20%大豆油的混合物作油相。Gobel Y等6研究发现橄榄油更适于制备早产儿用的脂肪乳。Seo Young Jeong7等用18种天然动植物油和蛋黄卵磷脂(PE)制备成O/W静脉脂肪乳剂。考察不同的油相对乳剂粒径和稳定性的影响，结果相同条件下制备的乳剂粒径依次为角鲨烯大豆油大豆油亚麻仁油，可见乳剂的稳定性跟粒径成反比
5、。进一步研究发现，乳粒越小、稳定性越大的乳剂体外释放速度越慢；而乳粒越大，稳定性越小的乳剂体外释放速度越快，认为可能是由于不稳定乳剂中乳滴容易发生聚集和合并，导致溶解在油相中的药物快速泄漏。1.2 乳化剂乳化剂的选择在很大程度上影响脂肪乳剂的稳定性、生物利用度及药物制剂特性。对乳化剂的要求是：应具有高效的乳化能力，对人体应无毒性，化学性质稳定，不易分解，能耐受高压灭菌及长时间贮存不分解等。用于研究的乳化剂品种很多，而实际用于制备静脉脂肪乳的主要为卵磷脂和Poloxamer等少数几种。1.2.1 卵磷脂卵磷脂是从蛋黄或大豆中提取的天然磷脂的一种，是两性化合物，其磷脂酰胆碱部分亲水，脂肪酸甘油酯部
6、分亲油，在表面张力作用下，亲脂端指向油滴，亲水端向外形成微小的球状体，将甘油三酯包裹在核心，形成稳定的乳滴。Washington8比较了98%、80%和30%含量的不同卵磷脂的乳化效果和乳剂质量，发现80%含量的卵磷脂最适合乳剂制备。Fumiyoshi Ishii9等研究发现卵磷脂种类的选择对乳剂粒径有显著影响：当用不同种类合成饱和生化卵磷脂(PC)作乳化剂时，所得乳剂的粒径随着PC酰基链上碳原子的增加而增大，主要是由于碳链的增长降低了PC在水中的可分散性，但碳链太短会削弱乳化能力，一般认为酰基链上具6-10个碳原子的卵磷脂最适合制备稳定的O/W乳剂，既可以形成稳定的双分子层膜又具有较强的亲水
7、性10；用蛋黄卵磷脂(EYL)作乳化剂时，乳剂的粒径随着PC酰基链饱和度的增加而增大。另外，不同的卵磷脂对乳剂安全性的影响程度也各不相同，有人提出乳剂和红血球的溶血反应跟制备乳剂的磷脂有关11。磷脂在乳剂中以两种不同的状态存在：一种是磷脂稳定地覆盖在油滴的表面；另一种是过多的磷脂像类脂质体囊泡一样分散在水相中。有研究认为乳剂的溶血作用是由分散在水相中的游离磷脂引起的。用动物红血球对用不同乳化剂(卵磷脂)和油相制备的乳剂进行溶血试验，其溶血率依次为大豆卵磷脂蛋黄卵磷脂氢化蛋黄卵磷脂氢化大豆卵磷脂。进一步研究发现，用不饱和磷脂制备的乳剂比用饱和磷脂制备的乳剂溶血率低，因为不饱和磷脂能在脂肪乳的油水
8、界面形成稳定的单分子膜，而饱和磷脂不能形成稳定的单层膜。1.2.2PoloxamerPoloxamer是人工合成的O/W型乳化剂,为聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物。Poloxamer毒性低、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定,适合用于制备静脉注射乳剂。将Poloxamer与磷脂合用，能够形成复合凝聚膜，使膜分子中疏水部分的分子间引力增大，提高乳剂热力学稳定性。如Jun Min Zheng12等用Poloxamer与大豆磷脂混合物作乳化剂,制成的安定亚微乳平均粒度为67.1 nm,稳定常数为1.06,动电位为-27.15 mV，比仅用单一乳化剂制成的亚微乳稳定性好.1.3 等渗剂甘油是最为常用的等渗剂
9、，有报道认为甘油可能具有溶血活性，Bakaltcheva et al.认为甘油使红血球由两面凹型转变为番茄状细胞，但是在研究中发现最高浓度(7.53mol/l，69.3w/v%)甘油溶液并没有溶血作用，20保温30min后有2%溶血。Kanji Arii13等用葡萄糖溶液代替甘油做等渗剂制备成了静脉脂肪乳剂，处方为10.0%大豆油、1.2%磷脂和5.0%葡萄糖，制备的脂肪乳粒径小于180nm,40下放置3个月稳定。1.4 稳定剂和抗菌剂乳剂中一般需要添加少量油酸钠（0.3%）作稳定剂，其作用是调节pH和降低乳化剂在高温灭菌时的水解速度，而更为重要的是，它能够使乳剂的微粒带有负电荷，通过静电斥力
10、来提高乳剂物理稳定性。由于乳剂在使用过程中可能污染而产生细菌，一些静脉脂肪乳剂中需要加入抗菌剂，但是由于各种原因，抑菌剂的加入可能会降低乳剂的稳定性。C.Washington14等考察了几种抑菌剂对异丙酚静脉注射脂肪乳物理稳定性的影响，发现依地酸钠作为抑菌剂时对乳剂稳定性影响最小，异丙酚乳剂中依地酸钠的浓度为正常使用浓度的100倍时才对乳剂稳定性有影响。苯甲酸盐和维生素C则需要在酸性条件下才能起到抑菌作用，而在酸性条件下，乳剂稳定性会受到一定程度的影响。2. 制备方法静脉注射脂肪乳的制备方法主要有研磨法、组织捣碎机法、超声法和高压乳匀法等.不同的制备方法，可以得到粒径不同的乳剂，在光学显微镜下
11、观察显示各种方法制备的乳剂粒径由小到大的顺序为：高压乳匀法（1m ） 超声法（0.5m 2m ） 组织捣碎法（2m 5m ） 研磨法(5m10m)。 目前较常用的为高压乳匀法，用此方法制备的乳剂粒径小，分布均匀，而粒径及其分布是乳剂稳定性的重要特征之一，粒径越小，乳剂稳定性越高。2.1高压乳匀法静脉脂肪乳的制备首选高压匀质机，具体方法是：用组织捣碎机或超声波将乳化剂、甘油与注射用水搅拌成均匀的磷脂分散液，作为水相，在搅拌下将油相缓缓加入水相中制成初乳，向初乳加入预热的注射用水使达全量，转入高压乳匀机中，在一定压力下进行多次均质，直到乳粒粒径在1um以下，收集全部乳液，调节PH至适值，用G4垂容
12、玻璃漏斗或微孔滤膜过滤后灌封于充氮的输液瓶或安剖中。高压或回转水浴式灭菌柜进行灭菌。田煦等15对粉防己碱静脉注射乳剂(Tet-EM)的处方工艺进行优化，得到优化后的处方组成为：黄卵磷脂1.2g,油酸0.37g,粉防己碱200mg,精制大豆油10g,Pluronic F682g,甘油2.25g,注射用水90mL。最佳乳化条件为油相和水相于80等温混合后立即用高速分散器分散乳化(8000r/min)60s，再经高压乳匀机匀化(压力137.8MPa)15次。所制备的乳剂平均粒径在200nm左右,4和室温下放置90d稳定。2.2超声法超声波法制备的乳剂稳定性要比高压乳匀法制备的乳剂差，它一般用作初乳的
13、制备。Alfonso del Pozo16等用超声波技术制备得到1mg/ml氯羟安定静脉注射乳剂，97%乳粒粒径在1um以下，无大于5um的乳粒。在81避光的条件下存放7个月稳定。但其认为超声波制备的乳剂质量不稳定，产量小，只能用于实验室研究使用，不适合乳剂的大生产。3. 其他影响静脉脂肪乳质量和稳定性的因素除上述几个方面外，还与过滤方法、灭菌条件等有关。 j.sanchez等17发现稳定的静脉注射脂肪乳加压通过微孔滤膜过滤得到粒径分布均匀，油浓度合适的乳剂，而初乳过滤会导致破乳。近年来，随着国内康莱特注射液(薏仁油乳)，鸦胆子油注射乳剂等产品的生产、上市及在临床上较广泛的应用，表明静脉脂肪乳制备技术日趋成熟。相信通过对乳剂更加深入的研究，在未来几年里将会有更多的药物以静脉注射脂肪乳的剂型出现，以更大限度的发挥药物的临床治疗作用。
