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1、第一章：噁唑类化合物的合成方法综述1. 引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为 N的五元环体系叫唑,数目很多。根据杂原子 在环中位置不同,有可分为1, 2-唑和1, 3-唑。五元环中杂原子为 N 0的化合物是噁 唑类化合物，其种类较多，有噁唑 (1) 、噁唑啉 (2)、噁唑烷(3) 、噁唑酮、苯并噁唑 (4) 等。噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物,一些具有噁唑环的化合物具有生物活性1 。例如 2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用 2。同时它们在中间体、药物合成 中也具有广泛的用途 3,4,5。分子结构中含有噁唑环的聚苯并噁唑 (5)是耐高温的高聚 物6。噁唑(1)是1, 3位含有O N原
2、子的五元环，为有像吡啶一样气味且易溶于水的液 体,是非常稳定的化合物,它在热的强酸中很稳定,不发生自身氧化反应,不参与任 何的正常的生物化学过程。 其二氢和四氢杂环化合物叫做噁唑啉或 4,5二氢唑啉(2) 和噁唑烷或四氢噁唑啉( 3)。虽然噁唑环这个名称还是 Hantzsch 在 18871 年确定的,但一向没有人作过大量深 入的研究,因为这个环系不常见于天然产物中,而且制备也相当困难。直到青霉素的 出现,才推动了噁唑的研究。青霉素本身虽没有噁唑环,但它最初是疑为是属于这个 环系的。青霉素实际含有一个噻唑环,而噁唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一 个很重要的药品,研究的范围也由噻唑推广到了噁
3、唑。下面我们就将噁唑类化合物的 合成方法进行综述。2. 合成方法噁唑类化合物可由提供 N, 0原子的化合物来合成。2.1. Cornforth 法合成噁唑环1947 年由 Cornforth 等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物 7 。其过程如下： 据此设计合成噁唑 -4- 羧酸乙酯的路线如下 7 。2.2. 碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用 3-酰氨基 -2- 碘-1- 苯磺酰烯在碱催化下关环可得到噁唑化合物 8 。2.3. 由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物9。下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率：
4、表12.4 用a -酰胺基羰基化合物脱水环合合成a -酰胺基羰基化合物脱水环化是噁唑的重要合成方法。241. Rob in so n-Gabriel法合成Robinson-Gabriel 10法是合成噁唑的一种典型方法，将a -酰胺基取代的酮由H2SQ或P2Q、SOC2、PCb等脱水剂处理，环合而成噁唑环（a -酰胺基取代的酮经过酮 肟还原、酰化来制备），通过示踪原子18O表明噁唑中的氧来自酰胺基11。O12采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从a氨基酸和酸酐作用取得：如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的噁唑。用达金一韦斯特（Dakin-West
5、） 13 a -氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反 应，氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐 -氮杂内酯（6）,它的活泼CH原子团在 碱的影响下失去质子，碳原子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的C-C键，水解脱羧得到a -酰氨基酮（7）a -酰氨基酮（7）进一步脱水得到噁唑 网。二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基 氧化成醛，最后由POC3脱水环合15而得。后来人们对此进行了改进，在碱性条件下，不经过羟基氧化而直接由a羰基和与 羟基相邻的碳原子结合而形成噁唑。若噁唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进 的方法通过芳基酰胺可以和醛基羧酸16、醛基羧酸甲酯17
6、或乙酯先生成中间体，然后 再进一步接环，环合衍生得到噁唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：当使用CHOCOOH,在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先经氯化亚砜酰化，再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氰酸酯作用后得到酮肟，再经还原成胺，酰化-酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成噁唑18。反应式如下:NHN 0H IIC、COOEt LiAIH 4NH21FJLCOCIFIOIICHCH2OH1 JJ*C4H9ONC+NaOHF CHHOH 2C如果芳基酰胺和CICHCH(OCH 2反应，可以同样合成噁唑。生成的中间体需在 三氧化铝作用下接环，在
7、NaOH作用下环合，得到噁唑17，18。邻氨基酚与乙酸酐作用，首先N-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱水环合，生成2-甲基苯并噁唑19。有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双5-甲基苯并噁唑乙烯2.4.2.Hoffmann 法合成a -酰氨基醛类化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脱水环合得到 2, 4-二取代噁 唑类化合物。对于利用 a -酰氨丙酮脱水环化这种常用方法,Hoffmann等人将此进行 改进，放弃了条件剧烈的HSO或P2Q、SOC2、PCI5等等,而使用比较温和的三苯基磷和 六氯乙烷作为环合试剂.Sibi,M.P和Mentzel，M和Hoffmann如等
8、人采用此法合成了 2-4-二取代噁唑。i):羰基二咪唑,N-甲基-O-羟甲基-氨基氢氧化物QH2CI2;ii ):HCl,乙醚;iii):R2 的氯代酸,TEA, CH2CI2 or R 2 酸,羰基二咪唑，吡啶,CH2CI2； iv):LAH,THF.此类反应的机理如下:0PPh 3CI2R2R21R2：0R2OPPh 3CIHPPh 3CI221F表为此类反应对应产物的产率:产物产率%产物产率%798176769491243 符雷德(Wrede法合成符雷德(Wrede)国用a氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在100C用五氯化磷处理，则发生环化作用得到 2, 5-二甲基噁唑。这个方法实际上是
9、由两个反应组合成的：即由达金一韦斯特(Dakin-West) a 酰氨基酮合成和罗宾森一加布里埃尔(Robinson-Gabriel )噁唑合成两个反应组合。 这个方法由于产率低，所以没有实用价值。244周培根法合成在2004年,周培根23等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在DC催化下脱水缩合得到酰 胺,再通过DD苄位氧化和分子内环合生成5-（3 -吲哚基）-噁唑。其中： R1= Me 或 Et ，R2= H 或 OH ，R3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 。以丙酰乙酸乙酯 （ 8）为原料, 经溴化得到 4-溴丙酰乙酸乙酯 （9）, 3与苯甲酰胺在甲 苯中回环合得到 2-（5- 甲基-2-
10、 苯基-4- 噁唑）- 乙酸乙酯 （10）, 用氢化铝锂还原（ 10）, 即 得2-（5- 甲基-2- 苯基-4- 噁唑）- 乙醇（ 11） 24 。2.5. 用马来二腈合成在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二腈和羧酸制备酰胺，然后关环得到 5- 氨基噁唑 25 。2.6用一个a -卤代羰基物组分（或等价物）和一个能提供 C-2与氮原子的体系来合 成2.6.1 用 a -卤代羰基物组分与提供 C-2 氮原子的三原子体系反应合成噁唑。a-卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成噁唑重要的方法。a-卤代酮是合成噁唑最重要的原料 , 例如氯丙酮与乙酰胺作用可得 2，4-二甲基噁唑。此法产率低，不宜用与噁唑
11、的合成，更好用于噻唑的制备。2.6.2. 用羟基酮合成用 2-羟基酮和甲酰胺反应得 4，5-二酯噁唑，水解脱羧后得噁唑，环上的氧原子 来源于 2-羟基酮26。例如安息香与甲酰胺的反应可视为噁唑的一般合成方法 27 。与氰 胺反应得 2-氨基噁唑 28。以L-天门冬氨酸单甲酯为原料,经过氨的苄基化，Dakin-West反应，三氯氧磷脱水 环合，氢化锂氯还原反应得到化合物 2-（5-甲基-2- 苯基-4- 噁唑） -乙醇 29 。2.7 用来源于异氰阴离子的酰基化得到 a -异氰基羰基化合物自发的关环得到噁唑类 化合物来源于部分异氰的阴离子的酰基化产物自发关环得到取代噁唑 30 。噁唑也可由异氰基
12、乙酸乙酯的酰基化制得 31 的苷氨酸的氨基氯化衍生物在碱性催 化下关环生成。贾谱Japp） 32等人利用二苯乙醇酮（benzoin）和腈在浓硫酸存在的条件下作用，同 样得到 4， 5- 二苯基噁唑。HCN#到4, 5-二苯基噁唑。乙腈、丙腈和苄腈得到相似产率的噁唑衍生物。这个 反应可能是以二苯乙醇酮的烯醇式进行反应，加于碳氮叁键，再脱水环化。2.8丙炔酰胺的环异构化合成噁唑适量羰基类化合物的SiO2催化将丙炔酰胺环异构化合成相应的2, 5-二取代或2,4, 5-三取代噁唑化合物，获得较好的产率 昭。反应如下:SiO2O例如：二氧化硅催化将丙炔酰胺酮类化合物转化为2，5-二取代噁唑34F表为此类
13、反应R不同时对应产物的产率:TMSCI, Et 3NCH2CI2 r,tN(TMS) 21. BuLi, THF,-782. CICO 2Et, -78-0 C1. TBAF (5mol%), PhCOCI, THF,r,t.2. HOEtOPhSilica gel(300%w/w)CH2CI2, 24hO)67%58%hto Et%90表3RPh(a)Vin yl(b)t- Bu?Et(d)OEt(e)产物12产率%9847879091产物13产率%5271565283产物14产率%7184837093产物15产率% 9987 99320氧化硅催化将丙炔酰胺醛类化合物转化为噁唑-5-乙酸基化
14、合物35具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可区域选择性得到噁唑类化合物。例如 用此法可合成2，4，5-三取代多不饱和噁唑 昭。2.9用重氮羰基化合物来合成卡宾或类卡宾与腈进行环加成可生成噁唑环类化合物。 卡宾（或类卡宾，可用金属 催化剂）与a -重氮羰基化合物制得，与氰基环加成生成噁唑。a -重氮酮和a -重氮 酯都可以使用。例如有重氮酯反应生成 5-氧代噁唑37。2.10.由B酮基叠氮化物与异硫腈芳基化合物合成该法主要用于合成2-N-芳基噁唑类化合物昭。由B酮基叠氮化物与异硫腈芳 基化合物在三苯基磷催化加热下脱去 N2得到。合成途径如下：其反应机理为：下表为该类反应对应的产率：表42.11.用热分解或光解三唑或异噁唑合成热分解或光解三唑或异噁唑失去一分子n或co可得到噁唑39例如光解或热分解2-酰基异噁唑失去一分子 CO可的到多噁唑。2.12由醛类化合物合成2.12.1用ROMPge和醛类化合物合成40用化合物ROMPge可以非常有效的将醛类化合物转化为噁唑，并且产率很高。典 型反应是用芳香醛和 ROMPge在乙腈和叔丁基甲基弧（equiv ）在65C时反应12h可得 到噁唑。70 C , 12h , filiter evaporate41
