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1、口服华法林患者的用药分析及监护王小萍 党宏万 文友民（宁夏医科大学附属医院药剂科，银川 750004）摘要 目的：结合病人分析华法林的药效药动学及影响因素。方法：参与1例口服华法林患者的用药治疗及监护。结果：临床药师通过对患者服用华法林的不良反应处理、起效时间及与其他药物食物的相互作用的分析与监护而参与治疗。结论：华法林治疗窗很窄，且影响因素多，须严密监测INR、PT，在治疗过程中临床药师发挥了积极的作用。关键词 华法林；药效学；药动学；临床药师华法林（warfarin）是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗VitK的作用，主预防和治疗血栓栓塞性疾病，是一个便宜、有效的抗凝药，但因其治疗窗窄、个
2、体差异大，且受多种因素的影响，临床上容易致出血，因此华法林的规范使用不容忽视。笔者结合病人就华法林药效、药动学及其影响因素讨论如下：1临床资料1.1 病史患者，男性，78岁因“发作性心慌9个月，加重1天”入院。患者于9个月前因劳累出现心慌，伴胸闷、憋气，无胸痛，去医院就诊，心电图示：快速心房纤颤，给予美托洛尔等治疗后症状缓解，缓解后心电图仍为心房纤颤，诊断为：持续性心房纤颤。平素常规口服美托洛尔控制心率，但劳累或情绪激动后仍有心慌发作，多休息12小时或口服美托洛尔可缓解。患者无晕倒肢体活动不灵，及一过性头晕、肢体麻木等。1天前因劳累，再次发作心慌，休息及口服美托洛尔不缓解，为进一步治疗收入院。
3、患者既往于高血压病史11年，最高血压180/115mmHg，规律服用美托洛尔、贝那普利等药物，血压控制在130/70mmHg；5年前有脑卒中史。父母已故，其母曾有“冠心病”。入院查体：T 36.5 P 70次/分R 18次/分BP 145/80mmHg HR110次/分，律不齐，脉搏短绌，ECG：心房纤颤，HR113次/分，V1-3 r波纤细，、aVF呈qR，V3-5导联T波倒置。入院诊断：心律失常 永久性心房纤颤；高血压病（3级，极高危）。1.2 诊疗经过入院当天予胺碘酮150mg + 50ml NS 3ml/h 持续泵入（第2天改为盐酸胺碘酮片 200mg tid po），酒石酸美托洛尔2
4、5mg bid po，低分子肝素钙 4000IU 皮下注射（治疗的第4天停用），华法林3mg qd po。患者治疗第5天下午17时突然出现胃肠道大出血，立即停用华法林，并加用VitK止血。2讨论2.1 治疗原则此患者为永久性非瓣膜病性心房纤颤，因心房失去收缩力，血液容易在心房内形成血栓，脱落可引起大脑、下肢等部位栓塞，故治疗策略为转律、控制心室率和抗凝治疗。根据心房颤动诊疗的中国专家共识中的危险因素评估，此患者5年前曾患脑卒中，需要使用华法林抗凝，其监测指标为凝血酶原国际标准化比值（international normalized ratio，INR），INR控制在2.03.0之间。胺碘酮转律
5、，美托洛尔控制心室率。2.2 华法林的药效学2.2.1 VitK的凝血机制VitK1主要作用是参与肝合成凝血因子、凝血蛋白C、凝血蛋白S。VitK是-羧化酶的辅酶。促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的-羧化作用，使这些因子具有活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。在羧化反应中，还原型维生素K（氢醌型）被转为氧化型维生素K（环氧型），后者在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。VitK缺乏或环氧化物还原反应受阻（如华法林），因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。（见图1）2.2.2 华法林拮抗VitK华法林1是VitK的拮抗剂，抑制VitK在肝由氧化
6、型向还原型转化，从而阻止VitK的反复利用。VitK是-羧化酶的辅酶，其循环受阻则影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的前体、凝血蛋白C、凝血蛋白S的-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。因此，华法林体外无效，在体内也须在原有的凝血因子、的前体、凝血蛋白C、凝血蛋白S耗竭后才发挥作用（见图2）。 图1 凝血过程示意图图2 华法林的抗凝机制2.2.3 华法林致出血的处理该患者入院治疗第5天，已停用低分子肝素钙2天，口服华法林5天时出现胃肠道大出血。临床药师建议：华法林是VitK的拮抗剂，停用华法林，加用VitK 20mg im q12h、抑酸等药物，被采纳后，患者血止。2
7、.3 华法林的药动学2.3.1华法林的起效时间华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，其S型异构体比R型异构体药理学效应强5倍。消旋体的华法林t1/2为3642h，抗凝作用一般发生在给药后的24h以内，抗凝作用的峰值可能延长至7296h，如前所述华法林的抗栓作用有赖于血浆中凝血酶原(因子)的明显下降，其t1/2约为72 h，因此口服华法林真正起作用，至少需要3 天，不宜单独用于急性抗栓的治疗。故该患者口服华法林抗凝需同时至少皮下注射低分子肝素钙3天。2.3.2华法林与胺碘酮的相互作用胺碘酮与华法林合用时，胺碘酮及其代谢产物使肝内代谢的立体选择性改变，主要通过
8、抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-华法林转化为R-1-S华法林醇，R，S-华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响，尤其是S-华法林转化成其主要代谢产物S-7-羟基华法林被抑制，导致血中S-华法林浓度增高；另外，胺碘酮还可引起S-和R-华法林清除率降低，从而增强华法林的抗凝作用2,3。NA-GANUMA等4进一步证实，胺碘酮的活性代谢产物脱乙基胺碘酮是CYP2C9活性的主要抑制剂，在增强华法林抗凝作用中起重要作用。也有作者认为，胺碘酮主要通过非选择性降低S-和R-华法林清除率，使两种华法林的血浆浓度均显著增加，导致PT时间明显延长。（见图3）该患者永久性心房纤颤，用胺碘酮转律和华法林抗凝同
9、样重要，即两药合用时必须考虑到胺碘酮对华法林代谢的影响，从而可使后者的血药浓度升高，致使INR和PT延长，引发患者出血不良反应。临床药师提醒医生该相互作用，需严密监测INR、PT（凝血酶原时间）。 图3 华法林与胺碘酮的相互作用2.3.3华法林与食物的相互作用食物中富含VitK或能干扰VitK合成的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含VitK的食物（如酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜及梨、苹果、桃、桔子等。毕竟蔬菜、水
10、果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。因此，临床药师告诉患者为了维持华法林抗凝疗效的稳定，要必要保持饮食结构的相对平衡，服用华法林期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。2.3.4 年龄高龄患者大多数存在动脉粥样硬化、凝血功能减退、毛细血管脆性增加、内皮功能不良等因素，加之肝肾功能减退、药物代谢清除缓慢，对华法林耐受性差，出血并发症与年青患者相比更为常见。该患者78岁，因此使用华法林时要慎重，宜从小剂量开始逐渐加量，同时严密监测INR。3小结总之，规范使用华法林是十分重要的，应注意以下两点：华法林治疗窗很窄，即使小的剂量变化也可能导致出血，且其易受其他药物（如常合用的胺碘酮）、食物等的影
11、响，因此用该药时必须按要求监测INR5，根据INR调整用药的剂量；定期监测PT。该药的药理学作用复杂，作用开始比较迟缓，其潜伏期取决于药代动力学特性，部分取决于维生素依赖性凝血因子的半衰期，一般用药3 天后抗凝作用达到最高点。参考文献：1 李端，殷明等. 药理学M. 北京：人民卫生出版社，2008：273-2742 BAUMAN J L, SANOSKI C A, CHAN L T. Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction with antiarrhythmic agentsJ Cardiol Rev, 1997,5:292-3
12、04.3 HEIMARK L D, WIENKERS L, KUNZE K,et al.The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humansJ. Clin Pharmacol Ther, 1992,51(4):398-407.4 NAGANUMA M, SHIGA T, NISHIKATA K,et al.Role of desethylamiodarone in the anticoagulant effect of concurrent amiodarone and warfarin therapyJ. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2001,6(4):363-367.5 胡大一，马长生. 心脏病学实践2007M. 北京：人民卫生出版社，2007：459-461作者简介：王小萍（1980-），女，药理学硕士，主管药师，心内科临床药师。联系方式：电话 13895665084 E-mail wxping_ 5
