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1、华法林的药物相互作用华法林为香豆素类口服抗凝药，是使用广泛的一种抗凝剂，主要用于血栓栓塞性疾病，多种外科、介入手术后也须常规服用，还可以用于房颤病人的治疗。本品迅速完全从胃肠道吸收分布容积较小，与血浆蛋白大量结合，通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。首次给药后约7296小时达最大效应，平均生物半衰期为35小时，一周后达血浆稳态，由肝代谢。许多因素可影响病人对华法林的反应，如年龄、饮食，现有疾病和合用药物。这些相互作用可致抗凝作用减弱或致严重出血，应避免与有相互作用的药物合用，在必须合用时，应在用药开始、调整剂量和治疗结束时对病人进行监测，以保证安全应用。一、华法林与其他药物、食
2、物相互作用的主要机制1、华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。华法林含2种异构体，S型经肝脏CYP2C9酶代谢，R型由CYP3A4等酶代谢。2、华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。二、与华法林合用能增强抗凝作用的药物有：1、与血浆蛋白的亲和力比本品强，竞争结果使游离的华法林增多，如阿司匹林、保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药、丙磺舒
3、等；2、 抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、单胺氧化酶抑制药等；3、 减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如各种广谱抗生素、考来烯胺（消胆胺）等；4、 能促使本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍；5、干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制剂、氯丙嗪、苯海拉明等；6、此外还有口服降糖药、丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、磺吡酮、肾上腺皮质激素、苯妥英钠、链激酶、尿激酶等。需要说明的是，华法林应尽量避免与上述药物合用，以防抗凝作用增强而引起出血，如必须合用，应密切监测本品的血药浓度，
4、并调整剂量。 三、与华法林合用能减弱抗凝作用的药物有：1、抑制其吸收的药物，如制酸药、止泻药；2、肝药酶诱导剂，如卡马西平、巴比妥类、灰黄霉素、利福平等；3、能促进凝血因子合成的药物，如维生素K族、口服避孕药、雌激素等。以上药物与华法林合用时，应适当增加本品的剂量。四、 华法林与常见药物的相互作用分述如下：（一）制酸药： 1、H2拮抗剂西咪替丁可增加血清华法林水平致出血，虽然并不是所有病人都会发生，但一旦发生、影响较大。该药可抑制代谢华法林的肝药酶。2、雷尼替丁，尼扎替丁和法莫替丁一般不与华法林发生相互作用，但也有报道可增加抗凝作用、因此在起始治疗时应进行监测。法莫替丁不与肝脏细胞色素P450
5、酶作用，故不影响华法林的代谢。3、质子泵抑剂奥奥美拉唑通过作用于CYP450酶系而延缓华法林的清除，虽有必要进行监测但临床意义不大。兰索拉唑对CYP450酶系有轻微的诱导作用，因此，合用时应小心。 4、碳酸氢钠片、硫糖铝与华法林合用,后者使吸收减少。硫糖铝偶可致华法林作用减少，虽可合用但应监测抗凝作用，推荐间隔2小时分开使用、因硫糖铝可能吸附胃肠道中的华法林而减少其吸收，（二）抗抑郁药： 选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRI）与华法林的相互作用程度不同。1、氟西汀则对华法林影响极少，但也有相互作用的报道。2、帕罗西汀与华法林间有药效学的相互作用，可增加出血倾向但不影响INR值。3、有报道舍曲林
6、可增加华法林的作用，可致血小板减少、异常出血或紫瘢。应密切监测凝血酶原时间。（三）降糖药： 苯乙双胍片、二甲双胍片可加强抗凝药（如华法林等）的抗凝血作用，可致出血倾向。（四）抗菌药物除利福平外，多数抗菌素可增加华法林的抗凝作作用，如氯霉素、大环内酯类药物，甲硝唑、磺胺类药物、部分喹诺酮类药物、部分头孢菌素类药物，四环素类药物和复方磺胺甲噁唑、前4种药物可能降低代谢华法林的肝药酶而影响华法林的活性，致抗凝作用增加。其余可能的机制不明。1、青霉素类： 阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林/舒巴坦钠、苄星青霉素可加强华法林的作用。2、大环内酯类： （1）长期服用华法林的患者应用红毒素片时可导致凝血酶原时间
7、延长，从而增加出血的危险性，老年病人尤应注意。两者必须同时使用时，华法林的剂量宜适当调整，并严密观察凝血酶原时间。（2）临床上阿奇霉素与华法林合用可增强后者的抗凝作用。（3）克拉霉素片会增强华法林的作用。罗红霉素对华法林的代谢基本没有影响。3、喹诺酮类药物 喹诺酮类药物可提高抗凝药华法林或其衍生物的作用。这些药物合用，应严密监测凝血酶原时间或其它凝血试验。（1）曾有报道患者同时服用抗凝剂和包括莫西沙星在内的抗生素抗凝活性升高。其危险因素包括感染（及其炎症过程），年龄和患者的一般情况。尽管莫西沙星和华法林的相互作用在临床试验中未经证实，但应监测INR，如有必要应调整口服抗凝剂的剂量。（2）培氟沙
8、星注射液、依诺沙星、诺氟沙星与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间，并调整剂量。左氧氟沙星影响较小。4、硝基咪唑类药物 （1）甲硝唑片能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，加强它们的作用，引起凝血酶原时间延长。（2）替硝唑能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢,加强他们的作用,引起凝血酶原时间延长。（3）奥硝唑能抑制抗凝药华法林的代谢，使其半衰期延长，增强抗凝药的药效，当与华法林同用时，应注意观察凝血酶原时间并调整给药剂量。5、抗真菌药：全身使用的抗真菌药物如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑和咪康唑可增加华法林的抗凝作用，部分因影响肝药酶而引起。（1）在一项药物相互作用
9、的研究中,氟康唑可使服用华法林的健康男性志愿者的凝血酶原时间延长（12%）。上市后的临床报道称,同其他唑类抗真菌药相仿,接受氟康唑治疗并同服华法林治疗的患者随着凝血酶原时间延长可发生出血性不良事件（皮下淤血、鼻衄、胃肠道出血、血尿和黑便）。应严密监查同时接受香豆素类抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间。（2）口服华法林的患者应慎用硝酸咪康唑，并监测抗凝效应。服用华法林的患者同时使用含咪康唑的阴道制剂，可能会出现出血（齿龈、鼻）和血肿。（3）伏立康唑（每日2次，每次300 mg）与华法林（单剂30 mg）合用，凝血酶原时间最多可延长93。因此当二者合用时，建议严密监测凝血酶原时间。（4）已报道伊曲康唑
10、与华法林有相互作用。因此华法林与伊曲康唑同服时，应减少剂量。（5）酮康唑胶囊与华法林同时应用可增强其作用，导致凝血酶原时间延长，对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，调整抗凝药的剂量。6、利福平利福平为肝酶诱导剂，可使华法林浓度减半。在合用后一周内即可见抗凝作用的减弱，且作用在停用后可持续三周。（五）降脂药： 1、华法林与贝特类药物合用时剂量应减少l/31/2。因贝特类药物对纤维蛋白原和血小板聚集的影响可致抗凝作用增强。2、吉非罗齐胶囊可明显增强口服抗凝药的作用，与其同用时应注意降低口服抗凝药的剂量，经常监测凝血酶原时间以调整抗凝药剂量。其作用机理尚不确定，可能是因为本品能将华法林等从其蛋白结合
11、位点上替换出来，从而使其作用加强。2、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀可轻度增加香豆素抗凝剂的INR值。3、氟伐他汀可作用于部分代谢华法林的酶如CYP2C酶。与香豆素类合用时有药物引起出血的报道或可见凝血酶原时问增加。4、阿托伐他汀钙与华法林合用，凝血酶原时间在最初几天内轻度下降，15天后恢复正常。即便如此，服用华法林的患者加服本品时应严密监测。5、考来烯胺合用华法林可降低其抗凝作用，因前者与胃肠道中胆汁酸的结合而减少了华法林的吸收。因此，宜在考来烯胺服用46小时后再使用华法林。（六）解热镇痛药： 解热镇痛药包括阿司匹林、保泰松、羟基保太松等，最好不与华法林合用。阿司匹林等水杨酸制剂一方面可
12、置换与血浆蛋白结合的华法林，另一方面可抑制肝微粒酶活性，使华法林在肝内代谢下降。这两种机制均可使华法林血药浓度增高，半衰期延长，从而增强抗凝作用，导致出血倾向或出血加重。而保泰松等抗炎药对胃粘膜损害副作用大，易诱发胃粘膜溃疡出血，若华法林与其合用，无疑会“雪上加霜”而加重溃疡出血，甚至是大出血。1、无论高或低剂量阿司匹林都可对血小板环氧合酶产生不可逆的抑制作用，由此可减少血小板聚集，导致出血时间延长。2、洛索洛芬钠与香豆素类抗凝血药（华法林）合用时，会增强该类药的抗凝血作用，应密切观察，必要时应减量。因本品抑制前列腺素的生物合成作用，从而抑制血小板聚集，降低血液凝固力，对该药的抗凝血起相加作用
13、。3、超过2周给予较大剂量（大于一日2克）对乙酰氨基酚，可使华法林对部分病人的凝血酶降低作用增强，但本品用于止痛时，因对胃肠道和血小板的作用较少，与阿司匹林相比与华法林合用更为适宜。（七）抗肿瘤药： 1、吉非替尼，虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。 2、他莫昔芬可显著增加华法林对部分病人的作用，因此应降低华法林的剂量。机制可能为他莫昔芬可抑制华法林代谢，其它可增加华法林作用的拮抗剂还有达那唑和氟他胺，可能还包括比卡鲁胺和托瑞米芬。（八）抗心律失常药： 1、莫雷西嗪与华法林共用时
14、可改变后者对凝血酶原时间的作用。在华法林稳定抗凝的病人开始用本品或停用本品时应进行监测。2、胺碘酮通过抑制细胞色素P450 2C9而升高华法林的浓度。胺碘酮和华法林的联合使用可能加剧口服抗凝药物的作用而增加出血的风险。在使用胺碘酮治疗期间以及停止使用胺碘酮治疗后更加规律地监测凝血酶原水平并调整口服抗凝药物的剂量是必要的。3、心得安（普萘洛尔）可升高华法林等的血药浓度。4、普罗帕酮可增加华法林的抗凝作用。5、奎尼丁本身具有减少凝血酶的作用，可抑制凝血因子的合成。（九）抗雌激素药物 已知抗雌激素药物托瑞米芬与华法林类抗凝药合用后可导致出血时间过度延长,因此本品应避免与上述药物合用。（十）抗癫痫药：
15、 1、卡马西平可显著减少华法林的浓度，这是因为卡马西平使华法林在肝中的代谢增强所致。2、丙戊酸钠片与抗凝药如华法林或肝素等、以及溶血栓药合用，出血的危险性增加。3、与巴比妥类药物合用后，应使华法林剂量增加8060，因巴比妥类药物为肝药酶诱导剂，可增加口服抗凝剂的代谢，而使后者活性减少。若巴比妥类药物先于抗凝剂停用，应调低后者剂量。但应注意，巴比妥类药物在停用后，作用仍可持续几周。（十一）可与华法林发生相互作用的中药 中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。1、增强华法林抗凝作用（1）丹参可通过抑制血小板聚集，增加凝血酶因子和纤维蛋白溶解的活性，并可降低华法林的清除，使华法林的抗凝作用增强。（2）当归中含有香豆素类衍生物，与华法林具有协同作用，能延长凝血酶原时间，增加抗凝作用。（3）银杏制剂可抑制血小板激活因子，使血小板聚集减少，与华法林合用能增加出血的危险性。（4）黄连、黄柏等的有效成分为小檗碱，体外研究表明小檗碱能竞争结合血浆蛋白，使游离的华法林增加，抗凝作用增强。（5）此外，大蒜和番木瓜蛋白酶，也可增强华法林的抗凝作用。2、减弱华法林抗凝作用（1）人参和西洋参的主要活性成分都是多种人参皂甙，可以诱导CYP酶系使华法林代谢增加，并使其血浓度和国际标准化比值（INR）显著下降，合用时应加大华法
