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1、化学生物学期末考试问答题 1.化学物质与生物大分子相互作用的化学本质是什么？即主要作用力是什么？本质；化学物质与生物大分子（蛋白质、酶和核酸）之间作用力。分子间相互作用力分为两类；即强相互作用(主要指共价键)和弱相互作用(又称分子间力；包括范德华力、氢键等)。前者通常维持分子的基本结构；它是使分子中或分子间的原子之间结合的主要相互作用；这些作用决定着生物大分子的一级结构。也有部分药物是通过强相互作用起作用的；其结合能远远超过分子的平均热动能。弱相互作用在数值上虽比强相互作用小得多；但它在维持生物大分子的二级、三级、四级结构中以及在维持其功能活性中起着相当重要的作用；也是药物与生物大分子相互作用
2、的重要识别方式非共价键的相互作用：离子键；离子-偶极作用和偶极-偶极作用；氢键；电荷转移；疏水性相互作用；范德华力；螯合作用。 2.如何通过诱导契合理论解释不同蛋白质与同一种化合物的相互作用。构象的改变和生物活性的呈现密切相关。诱导契合学说就是指；酶在与底物相互作用下；具有柔性和可塑性的酶活性中心被诱导发生构象变化；因而产生互补性结合。这种构象的诱导变化是可逆的；可以复原。不同蛋白质；对于同一种化合物；各自产生不同的诱导契合变化从而发生各自的相互作用。构象因素；同一种化合物与不同蛋白质相互作用；有可能发生离子配位或（受体学说）化合物不同的构象可以与不同的蛋白质结合产生不同的效果（当然结合部位不
3、同）；蛋白质有诱导契合作用；令化合物的构象发生改变；两个构象都发生改变。 3.化学物质的立体化学因素如何影响与生物大分子的相互作用？药物与底物契合程度的好坏；直接影响药物的生物活性。几何异构：由于化合物分子中存在刚性或半刚性结构部分；如双键或脂环；使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生的顺(Z)反(E)异构现象称为几何异构。几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差极大；理化性质和生物活性也都有较大差别。光学异构：由于分子中原子或基团的排列方式不同；使两个分子无法叠合的一种立体异构现象；二者具有实物和镜像的关系。异构体生物活性的差异归因于受体的特异性；如果受体的立体特异性不高或结
4、合部位不包括手性碳或双键上的所有基团；则异构体的生物活性就没有差异；反之；受体的立体特异性越大；则异构体活性的差别也越大。手性药物光学异构体之间的生物活性差异较为复杂。如果两种异构体在体内转运过程中受到手性生物大分子(酶、受体、载体)立体选择性的影响；则可使两种异构体表现出不同的药理作用及毒副作用。构象异构：分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象；为构象异构。只有能为受体识别并笼受体结构互补的构象；才产生特定的药理效应；称为药效构象。作为药物不同异构体可能导致一种有效一种无效或显示不同生理作用或强度不同。 4.化学物质引起蛋白质沉淀的原理是什么？哪些物质可以引起蛋白质沉淀
5、？盐析：当向蛋白质溶液中逐渐加入无机盐时；开始；蛋白质的溶解增大；这是由于蛋白质的活度系数降低的缘故；这种现象称为盐溶。但当继续加入电解质时；另一种因素起作用；使蛋白质的溶解度减小；称为盐析。这是由于电解质的离子在水中发生水化；当电解质的浓度增加时；水分子就离开蛋白质的周围；暴露出疏水区域；疏水区域间的相互作用；使蛋白质聚集而沉淀；疏水区域越多；就越易产生沉淀。最常用的盐析剂是硫酸铵。金属离子沉淀：能和蛋白质分子表面的羧基；氨基、咪唑基、胍基等侧链及巯基；羧基结合；应用较广的是Zn2+；Ca2+；Mg2+；Ba2+和Mn2+等电点沉淀：蛋白质与多肽一样；能够发生两性离解；也有等电点。在等电点时
6、；蛋白质的溶解度最小；在电场中不移动。常用无机酸；如磷酸、盐酸和硫酸。有机溶剂：当有机溶剂浓度增大时；水对蛋白质分子表面上荷电基团或亲水基团的水化程度降低；或者说溶剂的介电常数降低；因而静电吸力增大。在疏水区域附近近有序排列的水分子可以为有机溶剂所取代；使这些区域的溶解性增大。但除了疏水性特别强的蛋白质外；对多数蛋白质来说；后者影响较小；所以总的效果是导致蛋白质分子聚集而沉淀。最常用的溶剂是乙醇和丙酮；加量在20%-50%（V/V）酚类化合物及有机酸沉淀：当蛋白质溶液pH小于其等电点时；蛋白质颗粒带有正电荷；容易与酚类化合物或有机酸酸根所带的负电荷发生作用生成不溶性盐而沉淀。这类化合物包括鞣酸
7、（又称单宁）、苦味酸（即2；4；6-三硝基苯酚）、三氯乙酸、磺酰水杨酸等。非离子型聚合物沉淀：聚合物的作用认为与有机溶剂相似；能降低水化度；使蛋白质沉淀。PEG是一种特别有用的沉淀剂。聚电解质沉淀：常用羧甲基纤维素（pH值低于等电点时）聚乙烯亚胺 5.氧化剂如何使蛋白质发生氧化作用导致蛋白质不稳定的？ 各种氧化剂能够氧化芳香族侧链的氨基酸以及甲硫氨酸、半胱氨酸和胱氨酸残基。在生物体内；蛋白质的氧化失活主要是通过活性氧（羟基自由基、超氧离子、过氧化氢、过氧化物）来完成的。酪氨酸侧链的酚羟基可以被氧化成醌；后者可以与蛋白质表面的巯基、氨基发生迈克尔加成反应形成交联产物。在碱性条件下；半胱氨酸可以被
8、Cu2+氧化成次磺酸或亚磺酸或磺酸半胱氨酸。 6.蛋白质不稳定的因素有哪些？其化学原理是什么？强酸强碱：引起蛋白质表面必需基团电离；破坏肽键；脱氨；改变蛋白质表面电荷分布氧化剂：见上去污剂和表面活性剂：与蛋白质表面的疏水区域结合；当结合位点达到饱和时；去污剂以协同方式结合于蛋白质其它位点；导致蛋白质伸展；分子内部的疏水性氨基酸残基暴露；并进一步与去污剂结合；直到达到饱和为止；从而使蛋白质发生不可逆变性。变性剂：脲或盐酸胍与蛋白质多肽链作用；破坏了蛋白质分子内维持其二级结构和高级结构的氢键；有机溶剂取代蛋白质表面的结合水；并通过疏水作用与蛋白质结合；改变了溶液的介电常数；从而影响维持蛋白质天然构
9、象的非共价力的平衡；螯合剂与金属离子形成配位复合物；从而使酶失去金属辅助因子。重金属离子和巯基试剂：见上；通过还原蛋白质分子内的二硫键而使蛋白质失去活性（低分子量的含二硫键的试剂可与蛋白质中的巯基作用；形成混合二硫键；造成蛋白质结构发生变化）7.酶的竞争性抑制剂的结构特点有哪些？请解释这些抑制剂的作用特点。底物类似物：与底物平面结构相似参加竞争过渡态类似物：酶催化化学反应效率高的原因在于酶能与高能态的过渡态相结合；从而大大降低了化学反应的活化能。因此设计出具有特定结构、疏水性匹配、电子和空间因素与过渡态类似的稳定化合物。其他化合物：与底物立体构象相近；抑制剂与一些酶活性中心的金属离子络合；妨碍
10、了底物的进入 8.酶的激活剂作用方式有哪几种类型；如何判断激活剂的作用类型？激活剂A与酶形成EA活性复合物；属于竞争性活化Km变；Vmax不变激活剂与游离酶、酶-底物复合物结合；属于非竞争性活化Km不变；Vmax变 9.基因突变有哪几种类型？为什么会引起基因突变？碱基置换：碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。造成一个三联体密码子的改变；此时可能出现同义密码、错义密码或终止密码。移码：是DNA中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变；从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完全改变；大段损伤：DNA链大段缺失或插入。 10.化学诱变剂有哪几种类型；如何引起
11、基因突变的；可引起哪类基因突变。化学诱变剂包括烷化剂类；碱基类似物诱变剂；移码诱变剂；脱氨基诱变剂。烷化剂类：其中的活性烷基能够转移到DNA分子中电子云密度极高的化点上去置换氢原子进行烷化反应。引起碱基对转换。碱基置换碱基类似物诱变剂：与天然碱基化学结构十分接近；它能掺入到DNA分子中而引起遗传变异。引起碱基对转换。移码诱变剂 ：化合物的插入；造成DNA链上碱基的添加或缺失。引起移码。脱氨基诱变剂：可对碱基产生氧化作用；改变或破坏碱基的化学结构；有时引起链断裂。引起碱基对转换。 11.化学药物与 DNA相互作用的非共价作用有哪几种类型？包括静电结合；沟区结合；嵌插结合。 12.与DNA的沟槽结
12、合和嵌入结合的化合物结构特性是什么？沟槽结合：很多蛋白质与DNA的特异性结合是在DNA大沟区；而药物小分子一般是在小沟区作用。这种小分子主要是由芳环通过酰胺键或其它共价键联结而成的平面共轭体系构成；具有半月形状。形状与DNA的小沟曲率相吻合；依靠氢键、范德华力、静电相互作用在小沟中与DNA形成一种三明治的结构。嵌入结合：就平面芳香环系统来说；在AT、C产生的嵌插剂都是很小的。对那些带有与非邻近碱基接触的取代基的嵌插剂或者能够引起邻近结合部位DNA链扭曲的嵌插剂；特异性结合的可能更大一些。对照沟区结合分子的AT碱基对的倾向性；DNA嵌插剂或许有轻度的GC碱基对的倾向性。有人认为这是由于GC相对于
13、AT来说有较大的内在的偶极矩；从而更容易使嵌插剂环系统产生极化。然而；对AT极化有倾向性的嵌插剂已经合成；结果说明所具有的结合特异性不仅与可极化的嵌插剂的偶极反应有关；也与氢键特征、立体效应、水合程度及沟区的静电势等一系列因素有关。至少三环的大平面结构 13.金属离子可以与配体、底物及酶配合形成各种形式的配合物；那么；不同的金属配合物与酶的结合方式有哪几种？金属桥配合物（E-M-L）：由于金属离子与有机小分子配体配位结合后；配位数没有达到饱和；金属离子的其他配位点与酶蛋白配位形成复合物；有机小分子配体部分可以通过其他非共价相互作用与酶结合；也可以不与酶结合；但可以提供一定的空间位阻影响金属配合
14、物与酶分子的作用配体桥配合物（E-L-M）：金属配合物与酶蛋白的结合完全依赖有机配体的性质；金属离子的作用只是通过配位方式改变了有机小分子的结构类型；使他们能与酶分子的某些部位结合；从而影响酶催化反映速度底物桥-金属配合物（E-S-M-L）：底物分别与酶和金属配合物作用；底物是未完全配位的金属配合物的一个配体；而金属配合物不直接与酶的活性中心相互作用。 14. 亚硝酸诱变剂的作用机理。亚硝酸是常用的脱氨基诱变剂；其作用机理主要是脱去碱基分子中的氨基使腺嘌呤(A)脱去氨基变成次黄嘌呤(H)、胞嘧啶(C)变成尿嘧啶(U)；鸟嘌呤(G)变成黄嘌呤(X)；胞嘧啶核苷在亚硝酸作用下；可以形成重氮盐；再转变为尿嘧啶核苷。因此生物体内亚硝酸的存在有可能改变DNA的碱基组成腺嘌呤脱去氨基变成次黄嘌呤后；其b位C原子部分变为酮基不能按原来的配对原则与胸腺嘧啶(T)相联；因为T的b位C原子上也是酮基；而只能与b位C原子是氨基的胞嘧啶(C)配对。同理；胞嘧啶脱去氨基转变为尿嘧啶；不能与鸟嘌呤配对；只能与腺嘌呤配对。便造成ATHCGC和GCUATA碱基对的转换；从而引起遗传信息的错误而造成突变。页码 / 总页数
