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1、发酵过程控制和优化技术的有关知识发酵的生产水平高低除了取决于生产菌种本身的性能外，还要受到发酵条件、工艺的影响。只有深入了解生产菌种在生长和合成产物的过程中的代谢和调控机制以及可能的代谢途径，弄清生产菌种对环境条件的要求，掌握菌种在发酵过程中的代谢变化规律，有效控制各种工艺条件和参数，使生产菌种始终处于生长和产物合成的优化环境中，从而最大限度地发挥生产菌种的生产能力，取得最大的经济效益。一发酵过程进行优化控制的意义随着生物和基因工程技术在各工业行业中的应用，发酵产品生产规模和品种不断增加，对发酵过程进行控制和优化也显得越来越重要。作为发酵中游技术的发酵过程控制和优化技术，既关系到能否发挥菌种的
2、最大生产能力，又会影响到下游处理的难易程度，在整个发酵过程中是一项承上启下的关键技术。与物理和化学反应过程不同，生物过程的反应速率比较慢，目的产物的浓度、生产强度、反应物质（底物或基质）向目的产物的转化率也比较底。工业微生物学从两个方面解决上述问题，一方面通过菌种选育和改良获得高产的发酵菌种；另一方面，通过控制培养条件使微生物最大限度地生产目标产物。相对来讲，通过发酵过程控制和优化，将生物过程准确地控制在最优的环境或操作条件下，是提高整体生产水平的一个捷径或者说是一种更容易的方法，其重要性也绝不亚于利用分子生物学和基因工程进行菌种改良的方法。二生化过程的特征与物理和化学反应过程相比，生化反应过
3、程有以下不同特征：动力学模型高度非线性；动力学模型参数的时变性；除简单的物理和化学状态变量（温度、pH、压力、气体分压、DO外，绝大多数生物状态变量（生物量、营养物浓度、代谢产物浓度、生物活性等）很难在线测量；过程参数的滞后性，一个生物过程可能涉及成千上万个小的物理和化学反应，其相互间的作用和影响造成了生物过程的响应速率慢。生物过程的控制和优化还具有以下特点：不需要太高的控制精度；各状态变量之间存在一定的连带关系；由于没有合适的定量的数学模型可循，其控制与优化操作还必须完全依靠操作人员的经验和知识来进行。三生物过程控制和优化的目的和研究内容生物过程控制和优化的目的就是以生物反映工程、发酵工程、
4、生物化学、微生物学等学科的原理和知识为基础，以自动控制理论、过程控制和优化理论、工程数学以及人工智能技术为手段，将目的生物过程控制在最优的操作环境之下，以实现提高生物过程生产水平的目的。一般来说，生物过程控制和优化的目的最基本的目标函数有3个：浓度，即目的产物的最终浓度或总活性；生产强度或生产效率，即目的产物在单位时间内单位生物反应器体积下的产量；转化率，即基质或反应底物向目的产物的转化比例。通过优化发酵过程的环境因子、操作条件和操作方式，可以得到所期望的最大产物浓度、最大生产效率、最大原料转化率。但是，通常情况下这3项优化指标是不可能同时取得最大的，提高某一项优化指标，往往需要牺牲其他优化指
5、标。实现发酵过程的控制和优化，首先需要确立过程的目标函数（优化指标），确定过程的状态变量、操作变量和可测量变量，然后建立描述状态变量与独立变量（时间）、操作变量间关系的动力学模型。数学模型可以是有明确物理和化学意义的模型，也可以是仅仅反映状态变量与操作变量之间关系的黑箱模型。如果确实没有描述过程动力学的数学模型可用，则经验型的定性模型也可以用来进行过程的优化和控制。生物过程控制和优化的研究内容就是要回答和解决以下几个方面的问题：过程控制和优化的目标函数是什么？有没有能够描述过程动力学特征的数学模型可以利用？如何建立上述模型？为实现优化目标，需要掌握什么样的情报？需要计测（在线或离线）哪些状态变
6、量？用来实现优化与控制的操作变量是什么？可以在线计量的状态变量是什么？并据此可以推定什么样的不可测状态变量、过程特性或模型参数和环境条件？过程的外部干扰可能有哪些？它们对过程控制和优化的影响是什么？实现优化与控制的有效算法是什么？如何利用选定的算法求解最优控制条件？控制和优化算法能否适时解决由于环境因子或细胞生理状态的变化而造成的最优控制条件的偏移，从而实现过程的在线最优化？四状态变量、操作变量和可测量变量发酵过程的状态变量是指那些显示过程状态及其特征的参数，一般是反映生物浓度、生物活性和反应速率的参数，如菌体浓度、基质浓度、代谢产物浓度、DO、生物酶活性、细胞的比增殖速率、CO2生成速率等。
7、过程的操作变量指环境因子和操作条件，而改变这些环境因子和操作条件，可以造成发酵过程的状态变量的改变。典型的操作变量包括温度、压力、pH、基质流加速率、稀释率、搅拌速率、通气量等。测量变量是指那些可以测量的状态变量。包括直接测量（一级）变量和间接测量（二级）变量。直接测量变量有pH、DO、电导率、黏度、电脉冲信号、化学电位、发酵罐进出口的气体分压、发酵液的浊度或颜色、基质和营养物质的添加量、菌体浓度、基质浓度、代谢产物浓度等。间接测量变量有CO2生成速率、产酸速率、转化率、发酵罐传质系数KLa等。间接测量变量一般是利用直接测量变量按照一定的公式计算得到的。五用于发酵过程控制和优化的数学模型构造性
8、模型这类模型几乎考虑了参与生物过程的所有反应网络，可以最真实可靠的把握过程的内在本质和特征。但是，这类模型涉及到过多的状态方程和模型参数，另外还由于胞内物质的难于测量，难以直接将这类模型用于实际生产的控制和优化。黑箱模型黑箱模型是完全基于生物过程状态变量和操作变量时间序列数据的模型，考虑的是发酵过程某一时段内状态变量和操作变量之间的表观动力学特性，而根本不考虑过程的本质和各类反应的机理和机制，模型本身不具有明确的物理和化学意义。非构造式模型非构造式模型是把生物过程的理论定量与经验公式结合起来的统合形式的模型。六发酵过程最优化控制方法通过改变操作条件或控制变量，使得过程的目标函数取得最大，这是过
9、程的最优化控制。提高改变和调整控制变量，将过程的一个或多个状态变量控制在某一水平或时间轨道上，则称为控制。控制和最优化是两个不同的概念，但是彼此间又是紧密关联的。很多情况下，过程的最优化就是靠把某些状态变量定值控制在某一水平或者程序控制在某一时间轨道上才得以实现的。例如，青霉素发酵可以通过调节加糖和通气量，将溶氧控制在30%的水平来实现发酵过程的最优化控制；在酵母菌和大肠杆菌的流加培养中，通过将底物浓度控制在葡萄糖效应的临界值附近就可以实现对发酵过程的最优化控制，因为此时细胞的增殖速率最大、生产强度最高、代谢副产物的生成水平也最低。1 基于非构造式动力学模型的最优化控制方法基于非构造式动力学模
10、型的最优化控制问题，一般来说，就是求解操作变量的时变函数集合的问题，如求解诸如温度、pH、基质流加速率、发酵罐搅拌速率等控制变量随时间变化的曲线或轨道。其中用到的数学方法和原理主要有最大原理、格林定理、动态规划法、遗传算法等。一般来说，基于非构造式动力学模型的最优化控制是一种离线式的控制方法，只要按照计算好的最优控制轨道，随时间变更操作变量即可。一般并不需要测定如何状态变量和进行反馈控制。但是，由于生物过程特有的模型参数的漂移性和不确定性，一旦模型参数发生变化，计算得到的操作轨道就偏离了真正的最优控制轨道，造成最优化控制性能的恶化。2基于可实时测定的过程输入输出时间序列数据和黑箱模型的最优化控
11、制方法基于可实时测定的过程输入输出时间序列数据和黑箱模型的在线最优化控制是一种分级递阶型的控制系统。上位的在线优化机构不断地在线探索能使整个过程目标函数最大的最优条件，并向下位的定值控制系统实时发出新的设定值。在线最优化控制一般只适用于连续发酵、使用固定化酶和固定化细胞的生物过程。对于间歇发酵和流加发酵可以对过程的目标函数和被控状态变量进行离线测量和计算，得到目标函数对于被控状态变量的梯度，在利用反复迭代的方法得到被控状态变量的最优设定值，实际生产控制就是使受控的状态变量尽量靠近最优设定值。七发酵过程最优化控制的实现发酵过程最优化控制的实现，包含从明确目标到目标值实施等全部内容。1明确控制目标
12、工业过程的目标有产量、质量、单一指标、综合指标等。发酵过程是一个发酵液的物理性质和组分随时间的变化而不断发生变化的不稳定的动态过程，生产的主要目的是获得最大量、最佳质量的发酵产物，最优化控制的目标应该是得到最大比产物生成速率，其次才是最短的生产周期，并由此获得最佳的经济效益。2 明确影响因素为了最优化控制发酵过程，必须充分地了解影响目标值的各种因素，并通过动力学关系获得发酵过程的各项最佳参数。影响比产物生成速率的因素主要有营养物质的浓度、种类、比例、溶解氧浓度、氧化还原电位、溶解二氧化碳浓度、发酵液黏度、温度、pH值、泡沫、促进剂、前体、酶、代谢产物等理化因素和菌体浓度、生长速率、死亡速率、细
13、胞状态等生物因素。3 确定实现目标值的方法实际生产过程中，由于发酵产物不易瞬时测定，比比产物生成速率不易算出，基于产物的生成与营养物质的消耗之间有着平行关系，因此可用营养物质转化成产物的得率或效率、转化率作为目标值。通过大量试验，比较不同浓度下某一营养物质的最大转化率，再从这些数值中找出最大值，与此最大值对应的浓度便是该营养物质应该控制的最佳浓度。由于发酵过程可以分为以生长为主的生长阶段和以产物生成为主的生产阶段，因此目标值还应包括最大比生长速率。在生长阶段需提供获得最大比生长速率的条件，而在产物生成阶段、菌体衰老前需提供获得最大转化率的条件，分别确定和控制各阶段的最佳参数。4 确定最佳工艺由实验得到的最佳营养条件和环境条件，需要变成工艺控制条件，才能对发酵过程进行最优控制。例如，营养物质的种类、浓度和比例需转化成培养基原材料的种类、浓度、比例和流加补料的方式和速率；溶解氧浓度需转化为搅拌转速和通气量。5实施最佳工艺实施最佳工艺就是通过执行发酵工艺、优化管理，将发酵控制在最佳状态，从而最终实现目标值，达到最大的比产物生成速率。需要说明的是任何发酵工艺的稳定都是相对的，往往是一个优化提高稳定再优化再提高再稳定动态过程。
