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1、乙肝治疗的新概念今年11月召开的美国肝病研究协会年会上，来自全世界的乙肝专家们提出了一个治疗慢性乙型肝炎的新概念，乙肝不再是一个不可治愈的顽症了。 袁越小红（化名）是个北京女孩，5岁时的一次例行体检发现自己是澳抗阳性（俗称“乙肝大三阳”），因为怕遭到歧视，一直瞒着。高一时（2000年）家人怕影响小红高考，在一家医院开始为她治疗。当时小红的肝功能正常，打了半年普通干扰素后没有效果，遂改吃拉米夫定，半年后小红血液中的乙肝病毒DNA载量（浓度）就从108拷贝/毫升下降到103拷贝/毫升，但E抗原没有转阴。吃到14个月后再去检查，DNA反跳到106拷贝/毫升。为此她家人找到首都医科大学附属北京佑安医院
2、的陈新月大夫为她治疗，经化验小红为YMDD变异阳性，即她体内的乙肝病毒已经出现了对拉米夫定的耐药。当时距离高考还有几个月，为了控制病情，陈新月建议小红继续服用拉米夫定，直到高考结束后停药观察，寻求合适的治疗机会。2002年，小红考上了外地一所大学，每3个月检查一次肝功能。一年半后出现转氨酶升高（299U/L），陈新月认为抗病毒治疗的时机终于来了。考虑到小红曾经接受过普通干扰素和拉米夫定治疗，均无效，陈新月建议她改用长效干扰素外加拉米夫定进行联合治疗。干扰素需要冷藏，于是小红每个月花50元钱租用了学校门口一家冷饮店的冰箱，每星期去那里给自己打一针长效干扰素。一开始每针的剂量是180微克，小红出现
3、了较为严重的干扰素不耐受现象，整天肌肉酸痛，昏昏欲睡。考虑到小红体重较轻，陈新月决定降低剂量，改用135微克，情况有所好转，但仍有轻微的副作用。这一次小红坚持了15个月，E抗原终于转阴，出现了E抗体，即从乙肝“大三阳”变成了“小三阳”。在巩固治疗的半年中，陈新月观察到小红的乙肝表面抗原滴度（浓度）也有了明显下降，这是一个信号，说明小红的免疫系统反应良好，继续治疗下去的话有表面抗原转阴的可能。为了永久摘掉乙肝的帽子，小红和她的家人同意了陈教授的治疗方案，终于在治疗了2年半，花费了将近20万元人民币之后，乙肝表面抗原转阴，并出现了具有保护性的表面抗体，也就是通常所说的乙肝“临床治愈”。截至目前，陈
4、新月已经对小红随访了2年多，小红血液中的乙肝病毒DNA和乙肝表面抗原均检测不到了，血液中的乙肝表面抗体依然维持阳性水平，肝脏穿刺病理检查也都正常，小红完全可以像健康人一样生活。小红的故事并不是偶然的。今年11月初在美国旧金山召开的美国肝病研究协会（AASLD）年会上，来自世界各地的医生报告了多起成功的案例。包括陈新月大夫在内的国内外专家一致认为，对符合一定条件的慢性乙肝病人来说，只要治疗得法，达到临床治愈已经不再是遥不可及的梦想。让我们以小红为例，看看这个新的治疗概念究竟是怎么一回事。小红的免疫系统几乎可以肯定，小红身上的乙肝病毒来自她母亲。乙肝是一种通过血液和体液传染的疾病，中国有超过1.2
5、亿的乙肝病毒携带者，占全世界总数的1/3。乙肝病毒欺软怕硬，成年人的免疫系统比较强健，绝大部分成年人感染的乙肝病毒都能被自动清除出去，无需治疗，也不会变成慢性乙肝。儿童就不同了，尤其是新生婴儿，他们的免疫系统尚未发育健全，有超过90%的可能性转变为慢性乙肝。这就是为什么乙肝在中国传播的主要途径是母婴传染。“乙肝病毒是世界上最聪明的病毒。”意大利著名的乙肝专家费鲁西奥波尼诺（Ferruccio Bonino）教授对本刊记者说，“乙肝病毒进入肝细胞后，会形成共价闭合环状DNA（cccDNA），它就像一条迷你染色体，躲藏在肝细胞核里。一旦遇到合适机会，就会以自己的DNA为模板，利用宿主细胞自身的核苷
6、酸，复制出大量的乙肝病毒，入侵健康的肝细胞。”不同的病毒有不同的扩散方法。流感病毒采用一种“残酷”的办法，就是把宿主细胞弄破，然后大量释放出来。流感病人之所以会喉咙疼痛，就因为病人的呼吸道上皮细胞被病毒弄破，大批死亡的缘故。相比之下，乙肝病毒就狡猾多了，它采用一种较为“温和”的办法，让宿主细胞表面生出一个“芽”，自己躲在这个“芽”里，随着它脱离母细胞扩散。整个过程中宿主肝细胞并不会有明显的损伤。“科学家们正在研究乙肝病毒的这种特性，希望用cccDNA做载体，把外源基因导入人体细胞，实施基因疗法。”波尼诺补充说。对于像乙肝病毒这样的“温和”病毒，如果人体免疫系统睁一只眼闭一只眼，也许就没事了。但
7、是，人的免疫细胞一发现某个细胞被异物感染，就会本能地对它发动攻击，免疫细胞攻击的本意也许是针对病毒，但却波及被病毒感染的肝细胞。当被感染的肝细胞死亡后，原本只在细胞内部的转氨酶就会被释放到血液里，这就是为什么肝炎病人的转氨酶水平会升高的缘故。明白了这一点非常重要，这说明乙肝病毒本身对肝功能并没有太大影响，转氨酶升高是病人的免疫系统开始工作的标志。以前人们不明白这一点，把降转氨酶作为治疗乙肝的唯一目标。后来发现，即使转氨酶的水平恢复正常，只要病毒仍在复制，免疫系统仍会继续对被感染的肝细胞实施攻击，时间长了病人的肝脏就会硬化（纤维化），甚至引发肝癌。根据统计，像小红这样通过母婴途径染上慢性乙肝的病
8、人，长大后得肝硬化或者肝癌的概率大于40%，这是一个非常可怕的数据。所以，治疗乙肝，最重要的不是保肝降酶，而是通过清除或长期抑制乙肝病毒的复制，让免疫系统找不到攻击的靶位点（即被病毒感染的肝细胞），从而彻底消除炎症，恢复肝功能。小红的妈妈就是一个很好的例子。她也是“大三阳”，但转氨酶正常，肝功能也正常。她对自己的病情已经有了一定的认知，所以并不太着急，只是定期来陈新月教授这里做身体检查，等待合适的治疗机会。“像她妈妈这种情况，一般工作中的接触基本上不必担心被传染。”陈新月教授对本刊记者说，“只要她不去输血，定期检查，完全可以像一个正常人一样生活和工作。社会上对乙肝病人的歧视是毫无根据的。”正是
9、因为社会的歧视，让小红的妈妈倾尽所有，一定要治好女儿的病。这种歧视，使得小红的治疗过程带上了鲜明的“中国特色”。校门口的冰箱如果校门口没有那台冰箱，小红也许就不会用干扰素治疗了。干扰素是这次肝病大会的明星，代表治疗乙肝的新思路，但其实它是一种老药了，早在1997年就被美国FDA批准用于乙肝治疗。事实上，干扰素是国际公认的治疗病毒性感染的经典药物，所有的人在感冒的时候都会分泌干扰素，感冒的大部分症状，包括头疼、发烧和肌肉酸痛等等都和干扰素有关。那么，人体是如何知道病毒来袭的呢？原来，大部分病毒在复制过程中都会经过双链RNA这一步，流感病毒、艾滋病毒和乙肝、丙肝病毒等等都如此。正常情况下人体内几乎
10、不存在双链RNA，于是，双链RNA就像一个信号，让细胞迅速开始大量分泌干扰素，迎接病毒的挑战。接下来发生的事情，就众说纷纭了。有人认为，干扰素能促使细胞分泌某种蛋白酶，阻止病毒入侵。还有人认为，干扰素能促进细胞生产更多的MHC（一种蛋白质聚合物），更好地把隐藏在细胞内部的病毒带到细胞表面，供免疫细胞识别总之，关于干扰素的抗病毒机理，目前存在好多种理论。但不管怎样，干扰素是脊椎动物进化出来的最有效的抵抗病毒入侵的手段。“乙肝病毒很聪明，它会抑制宿主的干扰素分泌。”波尼诺告诉本刊记者，“所以我们要人工补充干扰素，调节人体免疫功能，帮助人体抵抗病毒。”这道理听上去很充分，但实际操作起来问题就多了。首
11、先，干扰素有很强的“感冒样”副作用；其次，干扰素还会降低病人的血小板，甚至会让病人出现牛皮癣等免疫功能紊乱的症状；再次，干扰素并不能直接杀死病毒，它本身只是一种免疫调节剂，必须借助人体自身免疫系统的力量才能达到目的。如果病人自身的免疫系统不够强大，或者对干扰素不敏感，疗效就会大打折扣。更要命的是，干扰素是蛋白质，这就决定了它必须冷藏，注射给药，不能口服。而且，干扰素在人体内的代谢速率很快，早期的普通干扰素必须每两天注射一次，这就给病人带来诸多不便。“而在中国这样一个乙肝歧视严重的国家，问题就更多了。”陈新月大夫对本刊记者说，“很多病人不能遵医嘱按时注射，因为他们怕被别人知道。所以，当核苷类似物
12、出来的时候，很多病人都放弃了干扰素，转向了这种新药。”顾名思义，核苷类似物就是一种和正常核苷（酸）结构类似的化学物质。大部分病毒在复制的时候都需要一种“逆转录酶”的参与，这种酶是病毒特有的，它的底物就是核苷（酸）。于是，核苷类似物依仗自己的结构相似性，代替了真正的核苷（酸），和逆转录酶结合在一起，终止了正常的逆转录过程，病毒因此也就没法继续复制了。拉米夫定是第一种用于抑制乙肝病毒的核苷类似物药，曾引起患者和医学界的极大关注。这种药价格相对便宜（目前最便宜的一个月只需要400元），基本没有副作用，对绝大部分患者都适用，而且药效显著，在大多数情况下都能迅速降低病毒DNA载量，抑制病毒复制。更重要的
13、是，拉米夫定是口服药，乙肝病人可以在神不知鬼不觉的情况下开始治疗。当年小红的情况就是很好的例子，她只吃了半年拉米夫定，血液中的乙肝病毒载量就下降了5个Log，也就是10万倍。但是，核苷类似物就像抗生素那样，作用机理单一，病毒很容易产生抗药性。小红吃了14个月的拉米夫定后，血液中的乙肝病毒载量又上升了1000倍，说明她体内的病毒已经产生了抗药性。停药后不久，转氨酶便出现反跳，说明免疫系统又开始攻击肝细胞了。当时尚无新的核苷类似物可供选择，如果小红的病例发生在现在，她可以有两种选择：第一，她可以换一种新的核苷类似物药。目前中国已经有4种核苷类似物被批准上市，除了拉米夫定外，还有阿德福韦酯、恩替卡韦
14、和替比夫定。它们的疗效各有不同，抗药性的产生速度不一样，但因为它们的作用原理都是类似的，因此不少病人迟早都将不得不再次面对抗药性问题。也就是说，小红一旦开始吃药，如果没有发生E抗原的血清学转换，将不得不长期吃药，同时还要担心发生耐药变异的可能。第二，她可以重新使用干扰素。但是，像小红这样生活在外地的病人，如果要求她每两天去一次医院，或者每隔一天光顾一次校门口的冷饮店，恐怕都是一件很困难的事情。幸好，科学家们想出了一个解决之道，这就是长效干扰素。总部位于瑞士巴塞尔的罗氏制药公司（Roche）最早合成出了聚乙二醇干扰素（Peginterferon alfa-2a，商品名“Pegasys”，中文名“
15、派罗欣”）。其中，聚乙二醇（PEG）是一种无活性的亲水性化合物，罗氏制药公司的技术人员将PEG安装到干扰素分子上，使其分子量更大，吸收更缓慢。由于有了PEG的保护，干扰素与蛋白酶接触的机会更少，代谢速率也比普通干扰素要慢。因此，派罗欣在血液内的浓度比普通干扰素更稳定，半衰期更长，不但疗效更加稳定，副作用小了，而且用药时间可以大大延长，通常每周注射一次就可以了，极大方便了像小红这样的病人。派罗欣早在2004年就进入了中国，最初主要是用来治疗丙肝，但国外已经有人开始把它用于乙肝治疗，因此陈新月决定在小红身上试一试。陈新月说：“派罗欣每针1350元，建议疗程不少于48周，合计7万多元。虽然小红一家的经济条件较好，但这也是不小的费用。另外，并不是每个人都适合用干扰素，干扰素治疗的成功率并不高。如果患者自己认知不好，中途退出或不按时打针的话，更是很难见效。”那么，这7万块钱到底该花还是不该花呢？“那要看病人追求的是什么。”陈新月说。追逐金牌如前所述，聪明的乙肝病毒变身cccDNA，躲在肝细胞核里，任何药物都无法将其彻底清除，只能抑制它的活动。“肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA的含量很稳定，每个被感染的肝细胞里常常只有十几个到几十个拷贝。”上海市公共卫生临床中心主任医师巫善明教授对本刊记者说，“要想测出如此低的DNA含量，只能用肝活检外加PCR的
