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1、可见异物检查工作中遇到的问题探析富 同 义浙江省衢州市药品检验所，浙江 衢州 324002 （中国药典）2005年版（一部、二部）将注射剂、滴眼剂澄明度检查改为可见异物检查，国家食品药品监督管理局于2005年7月13日又下发了可见异物检查法补充规定国食药监注【2005】373号，由此给药品检验工作带来了较大影响。一是由于检查所需样品量的急剧减少，使得对绝大部分药品的正常抽样易于实施；二是结果判定标准限度的大大提高，使得抽验的不合格率上升，药品监督管理部门加强了对此类药品的日常监督抽样。 可见异物检查法目前大多使用灯检法，影响结果判定的因素主要有三个，一是样品的均质性，二是药品抽样的规范性，三是
2、检验者的素质。不少药品生产企业对药品检验机构的检验结果有异议，依据（药品管理法）第六十七条规定，当事人对药品检验机构的检验结果有异议的，可向原药品检验机构或者上级药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构申请复验。复验结论存在与原检验结果相反的可能。基于此，随着可见异物检查不合格率的上升，申请复验的也逐渐增多。由于相关的各级药品检验所都可以作为复验受理单位进行复验，就都不同程度地存在复验结论可能发生变化的情况。本文对在复验工作中遇到的一些问题，进行了粗浅的探析。1 样品的均质性（中国药典）2005年版（一部、二部）“可见异物检查法”有关内容修订中，溶液型注射剂和滴眼剂的可见异物检查灯检法中规定
3、，20支（瓶）供试品，均不得检出可见异物（指目视可以观测到的金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物）。如检出有其他可见异物（指长度或最大粒径在2mm以下的短纤毛和点、块等），另取20支（瓶）同法复试，应分别符合各相关规定。检查量最多只需40支（瓶）即可发出检验报告书。 假设溶液型注射剂为检验的药品，原药检所的检查数量以40支计，不合格品均为含有不得检出的可见异物。如果在原药检所的检验中，仅查出1支样品中存在可见异物，而在复验中未检出，可能是由于样品的均质性、抽样的随机性等原因，存在检出偶然性,是一种小概率事件。对小概率事件的发现，当属不易，并且其特点就是不易
4、重现。如果在原药检所的检验中，查出2支以上的可见异物，那么原药检所的检出或许就不是偶然的了。如果对小样本的检测中，不合格的样品分布是均匀的，例如每盒（10支）中都查出有不合格品，或者不合格支数相当多，甚至超出原澄明度检查法判定不合格标准（5%、7.5%等）的数倍，则可推论，不合格品在随机抽取的3份样品中间，是相对均匀的，在复验工作中应该是能够重现的。2 抽样的规范性 药品抽样是药品抽验工作的组成部分。顾名思义，抽验就是“抽样检验”。没有抽样就没有检验。药品抽验结果正确与否，不仅取决于检验过程，而且取决于抽样过程。一定程度上可以说首先取决于抽样过程。只有按照科学合理的抽样程序进行抽样，使之在手续
5、上合法，技术上可靠，程序上规范，才能保证随后的检验结果在药品质量监督管理中发挥应有的作用。一般来说可见异物检查不合格原因有外源性污染和内源性产生两种渠道。生产环境达不到一定的洁净条件，生产材料、包装容器选用或处理不得当等会造成外源性污染；溶剂选择、制剂选择、处方选择或工艺选择不合理等也会造成内源性污染。但药品的运输、贮藏条件（包括温度、相对湿度、遮光等）对可见异物不合格影响因素不可低估。药品生产企业在药品说明书中对不同品种、不同剂型的药品【贮藏】条件都有严格的要求。目前绝大多数乡、镇卫生院、社会医疗机构、个体医疗诊所及部分县、市级医院贮藏条件难以达到有关要求。所以，抽样人员在抽样现场如实详细的
6、填写库存情况（包括被抽样仓库是常温库、阴凉库、冷库及温、湿度等）由为重要，为检验分析药品质量有着重要意义。但目前不少抽样人员填写抽样记录及凭证过于简单，不能全面详细地反应所抽样品的贮藏条件。 （药品抽样指导原则）中规定，药品的批，应在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品。在抽验工作中，应保证抽样的代表性。代表性从统计学角度讲，主要体现在确定样品与总体的代表关系。这是指抽样人员抽样时，从药品来源、包装、外观性状等方面看不出拟抽样药品有质量可疑问题时，采用随机抽样法抽样，以保证抽样的代表性。在取样操作上，应注意保证所取样品与大样的性质、质量一致，决不能由于取
7、样操作（方法）的不当而影响检验结果。不少药品生产企业和药品经营企业抱怨，部分抽样人员为完成抽验不合格率及罚款任务，以快检方式（灯检法）现场检查溶液型注射剂可见异物项并有意挑选制作三份最终样品，在抽样记录及凭证上特意注明重点检查可见异物项目。此抽样操作不但违反（药品抽样指导原则）而且关系到药品监督管理部门的监管效能、执法形象和人民群众对药品监督管理工作成效的评价。3 检验者的素质可见异物的检查是一门专业技术，对异物大小和类别的判断，不但对视力有基本要求，也需要长期观测实践，需要经验的积累。灯检法在生产企业曾被称之为“视差率”，考查的是人与人肉眼之间检出不合格品的误差百分率。2005年版药典中取消
8、了检查时限，如果见似有似无或若隐若现的微细物、微量白点，即可判定为其他可见异物；如果见有闪烁性或有棱角的透明物，即可判定为检出玻璃屑。只要被检查的样品中确实有可见异物存在，当复验人员用肉眼观测不到时，应允许别人观测；别人看到后，可由该复验人员加以确认；如果别人都能看的见，只有复验人员视而不见，则应另选他法进行甄别。（中国药典）2005年版附录的可见异物检查法中，除沿用了灯检法外，还新收录了光散射法。两种方法既然同时收录，其间就可能存在某种差异或互补。光散射法所采用的可见异物检查仪，基层药检所目前基本上没有配备，仍采用灯检法。生产企业也大多如此。溶液型药品的可见异物检查属于非破坏性检查，即原样品不会在检验过程中受到破坏。复验工作中，如果原药检所和复验所在采用同一中方法检查时产生了悬殊的差异，不妨对同一样品换用另一种法定的检验方法，如使用可见异物检查仪，参与核实确认。
