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1、皮肤瘙痒，尿黄，关节痛，转氨酶、转肽酶高，血象三系低2010年12月23日 来源：中国医学论坛报 作者：尿黄;关节痛;转氨酶高;北京大学人民医院肝病科 北京大学肝病研究所 房继莲 于浩 王豪 魏来 病历介绍 患者女性，55岁。因“间断乏力5年，加重伴纳差、尿黄3个月”就诊。 病史 5年前患者劳累后间断出现乏力，休息后可缓解，偶有鼻衄、牙龈出血，可自行缓解，未治疗。3个月前劳累后出现明显乏力、纳差、尿黄呈茶色，并间断出现午后低热，最高为38，可自行缓解。在当地医院检查乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，生化检查血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为730 U/L、总蛋白（TP）为81.7 g/L、白蛋白（
2、ALB）为33.4 g/L、总胆红素（TBIL）为55.67 mol/L、直接胆红素（DBIL）为29.7 mol/L。B超显示肝脏光点略粗，给予保肝、降酶药治疗，转氨酶下降，乏力稍有好转，但逐渐出现尿少、浮肿。血常规白细胞（WBC）为2.4109/L，血红蛋白（HGB）为123 g/L，血小板（PLT）为45109/L。在我院接受骨髓穿刺检查提示增生性贫血，抗甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白（IgM）阴性，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc均阴性，丙型肝炎病毒（HCV）RNA阴性，抗核抗体（ANA）为1160阳性，抗线粒体抗体（AMA）为1 40阳性，生化检查ALT为325
3、 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为417 U/L，TP为95.5 g/L，ALB为33.5 g/L，TBIL为46.5 mol/L，DBIL为31.8 mol/L，谷氨酰转肽酶（GGT）为195 U/L，碱性磷酸酶（ALP）为149 U/L。B超显示肝脏弥漫性病变，脾大，故以“转氨酶升高待查，自身免疫性疾病？”收入院。 患者自发病以来间断关节痛，主要为膝、肘、肩关节，伴有指间关节晨僵；口干，无明显眼干，近3个月来间断出现颊部红斑、皮肤瘙痒。无腹痛、陶土样大便、呕血、黑便，无光过敏现象。近期精神欠佳，食欲差，尿量较前减少，大便每天1次，为黄色软便。近期体重无明显改变。 既往史 患者间断关节
4、肿痛病史40年，主要为膝、肘、肩关节，未予治疗，可自行缓解，右肘关节外展畸形5年，活动范围受限；双手掌指、指间关节晨僵5年，一直未予诊治。1年前因“胆结石”于当地医院行腹腔镜胆囊切除术，无输血史。 入院查体 神志清楚，无明显肝病面容，颊部红斑，双侧对称，巩膜轻度黄染。未见肝掌、蜘蛛痣。口腔多个龋齿，部分脱落。肝肋下、剑下未触及，脾脏肋下未及,右上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，墨菲征阴性，肝区无叩痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。右肘关节外展畸形，活动范围受限。 入院分析 患者间断乏力5年，尿黄3个月。既往关节肿痛病史40年，主要为膝、肘、肩关节；右肘关节外展畸形5年，活动范围受限；双手掌指、指间关
5、节晨僵、口干5年，出现颊部红斑、皮肤瘙痒、午后低热3个月。查体颊部红斑，口腔多个龋齿，部分脱落。结合门诊化验：转氨酶升高伴转肽酶升高，TBIL升高以DBIL为主，自身抗体ANA、AMA阳性，病毒性肝炎指标阴性，PLT、WBC、HGB进行性下降，ALB进行性下降。 初步诊断： 1. 转氨酶升高；2. 胆囊切除术后 。 患者持续转氨酶升高已3个月，提示肝脏损害，再结合患者病史、查体及已有的化验检查分析转氨酶升高原因。 自身免疫性疾病？ 自身免疫性疾病为一类疾病，分为明确的自身免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮（SLE）继发肝损害和自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（
6、PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）。 结合患者的病史、检查，考虑PBC诊断可能较大。但应全面检查进一步除外SLE、干燥综合征、AIH、PSC等诊断，入院后进一步查AMA亚型M2、抗双链DNA（dsDNA）、抗SSA、抗SSB、Ig、补体、类风湿因子（RF）等，必要时行肝穿刺检查进一步明确。 慢性病毒性肝炎？ 慢性病毒性肝炎为最常见引起转氨酶升高的原因。包括慢性乙肝和慢性丙肝。患者慢性病程，发现转氨酶升高3个月，我国为乙肝高流行区，患者有手术史，应鉴别该诊断。但患者多次检查HBsAg阴性，且无输血史，已查HCV RNA阴性，故该诊断基本可排除。 急性病毒性肝炎？ 患者3个月前发现转氨酶明显升
7、高，伴胆红素升高，应鉴别急性病毒性肝炎可能，但患者转氨酶升高病程已迁延3个月，经治疗仍无明显好转，门诊已查抗HAV IgM阴性、HBsAg阴性、抗HCV阴性，可排除急性甲型、乙型、丙型肝炎。 患者有自身免疫性疾病症状及体征；化验自身抗体阳性，球蛋白明显升高；血WBC、PLT、ALB低于正常，且B超显示脾大，提示慢性肝病可能。上述证据均不支持急性病毒性肝炎，可基本排除。 非酒精性脂肪性肝炎？ 该疾病也为目前引起转氨酶升高的常见病因，一般常伴有高脂血症、糖尿病、肥胖等代谢综合征表现。与本患者不符，且本患者转氨酶升高同时伴有GGT明显升高、自身抗体阳性，考虑此诊断可能性不大，可行肝穿刺进一步排除。
8、药物性肝损害？ 患者无长期服用肝损害药物史。1个半月前曾服用中药1个月，应鉴别此诊断。但患者3个月前（服用中药前）已开始出现转氨酶升高，故考虑药物导致肝脏损害诊断不成立，但不排除合并药物性肝损害存在。肝穿刺活检进一步除外。 综上所述，患者转氨酶升高原因考虑为PBC可能最大。但患者PLT、WBC、HGB呈进行性下降趋势，ALB降低，伴有浮肿、尿少、鼻衄、牙龈出血，应考虑患者肝病可能已进展至肝硬化，存在门脉高压、脾功能亢进，但同时应警惕重型肝炎存在。患者所有表现能否用一种疾病完全解释，尚需入院后全面检查，必要时行腹部CT及肝活检进一步证实。 院内观察与分析 入院后检查 患者入院后完善血、尿、便常规
9、、血型，电解质、生化、凝血分析、血沉、Ig、RF、补体、抗SSA、抗SSB、线粒体抗体IgG、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺指标、抗dsDNA、B超、腹部CT等常规及必要检查。 检查结果 血常规WBC为1.79109/L、HGB为92.2 g/L、PLT为 34.2109/L。凝血分析凝血酶原活动度（PTA）为37%、纤维蛋白（FIB）为128 mg/dl。生化：ALT为306 U/L、AST为575 U/L、TP 为81.5 g/L、ALB为24.3 g/L、ALP为124 U/L、GGT为188 U/L、TBIL为43.6 mol/L、DBIL为29.6 mol/L、葡萄糖（GLU）为4.0
10、1 mmol/L、血清肌酐（CRE）为64 mol/L、胆固醇（TCH） 为2.18 mmol/L、甘油三酯（TG）为0.74 mmol/L。甲状腺指标检查结果游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为3.3 pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）为8.75 pmol/L，低于正常，促甲状腺激素（TSH）为 11.54 IU/ml，高于正常，三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）正常。B超显示肝硬化、脾大、少量腹水。 入院治疗 入院后给予限水、甘草酸二铵150 ml/d静点、硫普罗宁0.2 g/d静点、茵栀黄口服液1支tid、熊去氧胆酸250 mg tid、复方盐酸阿米洛利片25 mg
11、 Qd等保肝、降酶、退黄、利尿、对症等治疗。 治疗结果 患者转氨酶仍继续升高，ALB继续下降，PTA低于40%，B超显示肝硬化、脾大、少量腹水，提示“肝硬化、重型肝炎”诊断，给予血浆、ALB加强支持治疗，前列地尔10 g/d静点，改善肝脏微循环。 患者血象三系仍进行性下降，伴有发热，考虑与自身免疫活动有关，即日给予泼尼松龙30 mg/d口服，同时给予补钙、抑酸、预防激素不良反应。患者化验提示合并甲状腺功能减退，给予甲状腺素补充治疗。 经以上补充血浆、ALB、糖皮质激素、保肝、降酶、改善肝脏微循环、利尿、对症等治疗5天，患者腹水消退，发热缓解，WBC、PLT、血色素回升，PTA回升，转氨酶及胆红
12、素下降，治疗有效。 进一步检查结果 ALP检查显示升高1倍以上、GGT升高多在3倍以上，C反应蛋白、RF、IgA升高，补体（C3、C4）降低，IgG为38 g/L（升高2倍以上），IgM为5.67 g/L（升高2倍以上），dsDNA阴性，AMA-M2阳性，抗SSB阳性，抗SSA可疑，抗核糖核蛋白（RNP）抗体阳性，ANA为140斑点型，抗平滑肌（Sm）抗体阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性，抗人球蛋白（Coombs）试验阳性。 腹部CT显示肝脏密度稍减低，脾大、门脉高压，胆囊切除术后改变，胆囊窝区少许积液，左肾小囊肿，腹主动脉旁多发小淋巴结。眼科会诊泪液分泌（Schirmer）试验阳性
13、，提示“干眼症”诊断。 患者乏力症状5年，化验AMA-M2阳性，ALP升高，GGT多升高3倍以上，故考虑PBC诊断明确；但患者转氨酶升高显著，不能除外AIH可能。 肝活检组织病理学结果 图A、B 患者组织病理学检查结果（HE染色 30）肝小叶结构紊乱，汇管区呈纤维性扩大，其内大量混和炎细胞浸润，小胆管增生，少数损伤，易见界面炎。 患者于入院后10天接受肝穿刺检查，病理检查结果显示肝小叶结构紊乱，假小叶形成，汇管区呈纤维性扩大，其内大量混和炎性细胞浸润，其内杂以浆细胞及嗜酸粒细胞，小胆管增生，少数损伤，易见小叶融合性纤维间隔形成，易见界面损伤（图A，B）；小叶内中央区周围纤维组织增生，少量炎性细
14、胞浸润；肝细胞水样变性及嗜酸性颗粒变，轻度脂肪变性，少见灶性炎及窦周炎，易见窦周纤维组织增生。符合肝硬化（活动期），考虑由AIH及药物性肝损伤（慢性）复合作用所致，未见PBC组织学证据。 进一步治疗 继续给予泼尼松龙30 mg Qd，同时给予熊去氧胆酸250 mg tid以及保肝、降酶、支持、对症等。患者转氨酶及胆红素明显下降，ALB回升近正常，GGT、ALP下降，PTA恢复正常，血象三系明显升高。 入院12天后化验结果WBC为5.48109/L、HGB为118 g/L、PLT为60.2109/L。生化检查ALT为59 U/L、AST为35 U/L、TP为98.7 g/L、ALB为34.1 g
15、/L、ALP为128 U/L、GGT为138 U/L、TBIL为37.1 mol/L、DBIL为22.3 mol/L。凝血分析PTA为75%、FIB为209 mg/dl。 诊断 自身免疫性肝炎，重型 腹水、低蛋白血症、低钾血症 原发性胆汁性肝硬化 门脉高压、脾大、脾功能亢进 甲状腺功能减退 溶血性贫血 左肾囊肿 胆囊切除术后 治疗及转归 继续泼尼松龙30 mg/d、熊去氧胆酸750 mg/d为主的治疗，复查ALT、AST、TBIL、GGT、ALP正常，PTA正常，WBC、HGB、PLT稳定，ANA阴性，血沉、IgG、IgA、IgM较前下降，C3、C4回升，疗效显著，予以出院。出院后继续泼尼松龙30 mg Qd，法莫替丁20 mg Bid，熊去氧胆酸250 mg Tid，左旋甲状腺素钠50 g Qd，复方益肝灵84 mg Tid，阿米洛利1片 Qd，进行免疫抑制以及抑酸、补钙、免疫调节、补充甲状腺素、保肝、利尿等治疗。 患者因泼尼松龙30 mg Qd治疗3个半月时出现继发性糖尿病再次入院，给予胰岛素降糖治疗，同时泼尼松龙缓慢减量，最后于泼尼松龙应用半年后减量至10 mg Qd口服维持治疗至今；期间曾加用硫唑嘌呤口服，因骨髓抑制副作用停用；住院
