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1、第四十节抗结核病药和抗麻风病药一、一线抗结核药异烟肼1.体内过程：口服吸收快而完全；分布广泛：脑脊液，胸、腹水，纤维化或干酪样病灶及淋巴结等，易通过血脑屏障；代谢：肝内代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸，快代谢型（t1/2平均为70分钟），慢代谢型（t1/2约3小时）；排泄：代谢产物与少量原型药物由肾脏排出。2.作用：作用于结核分枝杆菌；对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用；对细胞内外的结核杆菌均有作用（穿透力强）；抗菌作用机理：抑制分枝菌酸（结核分枝杆菌特有）的合成，从而使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。3.应用：治疗各种结核的首选药之一；早期轻症肺结核或预防应用：单用；急性
2、粟粒性结核和结核性脑膜炎：大剂量，必要时静脉滴注给药；与其他抗结核病药联用。4.不良反应：神经系统：周围神经炎。偶尔可见中毒性脑病或中毒性精神病；发生机制：异烟肼促进维生素B6排泄，导致机体维生素B6缺乏有关。同服维生素B6可以防治；肝脏毒性：快代谢者多见。与利福平合用时增加肝毒性；其他：过敏反应，如药热、皮疹；偶尔可引起粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等；相互作用：为肝药酶抑制剂；抑制苯妥英钠羟化而导致苯妥英钠毒性作用（慢代谢型患者明显）。利福平1.体内过程：口服吸收良好，24小时血药浓度达高峰。食物可减少吸收，故应空腹服药；分布全身各组织，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体
3、内，脑膜炎时，脑脊液中浓度可达有效抗菌浓度；肝内代谢：乙酰基利福平，从胆汁排泄形成肝肠循环；经粪便和尿液排泄；因药物及其代谢产物是桔红色，患者的尿、粪、泪液、痰等均呈桔红色。2.作用：抗菌谱较广；对结核杆菌和麻风杆菌作用强，对繁殖期和静止期的结核杆菌都有效。低浓度抑菌，高浓度杀菌，且由于穿透力强，对细胞内、外的结核杆菌均有作用；多种G+球菌，包括耐药金黄色葡萄球菌；G-菌：大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌等；沙眼衣原体和某些病毒；作用机理：抑制细菌的DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成，不影响动物细胞的RNA多聚酶。3.应用：结核病：是目前治疗结核病最有效的药物之一；耐药金葡菌及其他敏感细菌
4、所致的感染；麻风病。4.不良反应：胃肠道刺激；肝脏损害：对慢性肝病患者、嗜酒者及老年患者，或与异烟肼合用时易出现肝损害；过敏反应 如皮疹、药热、血小板及白细胞减少等。出现过敏反应时需停药；“流感综合征” ：大剂量间隙疗法时偶尔会出现，表现为发热、寒战、头痛、嗜睡、肌肉酸痛。5.应用注意：对动物有致畸胎作用，故妊娠早期（头3个月）禁用；明显肝胆疾患病人、老年人、幼儿、嗜酒者慎用。6.相互作用：对氨基水杨酸可延缓其吸收，二药合用时间隔812小时分别给药； 与异烟肼、乙胺丁醇等合用有协同作用，延缓耐药性的产生；诱导肝药酶，可加速皮质激素、地高辛、奎尼丁、普萘洛尔、茶碱、双香豆素、甲苯磺丁脲和口服避孕
5、药等的代谢。乙胺丁醇1.体内过程：脑膜炎时脑脊液中浓度高；原形从肾脏排出，肾功能不全时可引起蓄积中毒，慎用。2.抗菌作用：对几乎所有类型的结核分枝杆菌均具高度抗菌活性，对大多数耐异烟肼和链霉素的结核分枝杆菌仍有效；称为抗结核药的“增敏剂”。3.应用：治疗各种类型的结核病：与利福平或异烟肼等合用。4.不良反应：视神经炎：最重要的毒性反应，可逆；视力下降，视野缩小，红绿色盲；胃肠道不适，恶心、呕吐及肝损害等。链霉素最早用于抗结核病的药物；一线药抗结核药，用于各种严重的或危及生命的结核分枝杆菌感染，特别是结核性脑膜炎、粟粒性结核和重要器官的结核感染。吡嗪酰胺在中性pH环境下无活性，在偏酸性（pH值5
6、.5）环境中，具有抑菌或杀菌作用；单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药；高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节痛等不良反应。（二）第二线抗结核药物利福喷汀与利福定利福喷汀和利福定为利福霉素衍生物；抗菌谱和抗菌机制与利福平相同，抗菌效力分别比利福平强8倍与3倍以上，与其他抗结核药，如异烟肼、乙胺丁醇等有协同抗菌作用；利福喷汀剂量与利福平相同，但每周只需用药12次。利福定的治疗剂量仅为利福平的1213。对氨基水杨酸对结核分枝杆菌只有抑菌作用，活性较异烟肼及链霉素弱，单用无临床价值。耐药性出现缓慢，与其他抗结核病药合用，可以延缓耐药性的发生并增强疗效；抗菌机制：抑制结核分枝杆菌的叶酸代谢和分枝杆菌素合成；与利福平合用时不能同时服用。（三）抗结核病药的应用原则1.五项原则：早期用药、联合用药、足量用药、规律用药和全程用药。2.联合用药：在异烟肼的基础上加用其他药物；三联药物疗法：异烟肼+利福平+乙胺丁醇；四联药物疗法：异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺；3.常用方案：2HRZ/4HR，即最初2个月每日并用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗，以后继续用异烟肼、利福平连续治疗47个月。二、抗麻风病药氨苯砜抑菌剂，抑制叶酸合成的抗菌药，抑制麻风分枝杆菌的作用强，对革兰阳性菌和阴性菌无抗菌活性；治疗各型麻风病的首选药；麻风反应：治疗早期或增量过快，发生麻风症状加剧的反应。
