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1、受体异常与支气管哮喘 哮喘的主要病理特征是气道高敏反应，气道平滑肌痉挛，粘膜水肿以及气道炎症反应等变化。此外还需考虑在维持正常气道功能中起重要调节作用的受体发生异常。随着受体研究的进展，受体异常与哮喘的发生和发展的关系受到广泛重视。关于受体与哮喘的关系，应考虑以下三个方面。哮喘有外源性和内源性两种，外源性哮喘致敏物质在首次进入机体后，使浆细胞产生IgE，后者被吸附在肺组织中肥大细胞表面。当机体再一次受到这种致敏原攻击时，即可使IgE受体在细胞表面聚积，进而启动膜脂类代谢，如白三烯(LT)和组织胺等。这些过敏性介质都需与细胞膜表面特异受体相结合才能发生各自的生物效应。气道的正常功能如平滑肌的收缩
2、与舒张，过敏介质的释放与抑制，粘液的产生分泌等，一般认为都由受体介导而得以维持。以受体而论，它们介导的效应是舒张气道平滑肌，抑制过敏介质的释放，促进粘液清除和增强纤毛运动，而 a受体的作用恰恰相反。可以推测，在正常情况下，两者处于平衡状态。在激动剂浓度正常时，两者在数量上应以适当比例存在，只有这样才能在维持气道功能中发挥作用。近年来，更多的研究表明，H1和H2组织胺受体、前列腺素(PG)PGE1受体并非绝对地都以这种结对方式存在。如乙酰胆硷M受体和LT受体都介导平滑肌收缩效应，但迄今尚未发现与它们对应的功能相反的同一系统受体。在哮喘的治疗中，临床上长期以来使用多种受体激动剂，它们的作用是由受体
3、介导的。但长期大量使用，可以使受体失敏。从分子水平来看，受体失敏是由于受体内移，导致膜表面与激动剂相结合的受体数量减少。治疗哮喘的其他一些药物，大多也与受体有关。一、受体的信号传导目前倾向于将膜表面受体分为五大类。第一类受体是在与激动剂结合后，先与鸟核苷酸结合调节蛋白(G蛋白)相偶联，再作用于效应器分子，产生第二信使，由后者始动级联反应，以产生最终生理、生化效应。第二类受体分子多由数个亚基组成，其中某些亚基为离子通道，在与激动剂结合后开放，由于离子的跨膜流动，引起膜的去极化和超极化，进而产生生物效应。烟硷型乙酰胆硷受体和一氨基丁酸受体属于这一类。第三类受体，主要为一些生长因子，如表皮生长因子和
4、来源于血小板的生长因子。受体第四类和第五类分别为淋巴因子和抗原的受体。本文主要介绍第一类受体。第一类受体中，有些分子结构已得到阐明，包括肾上腺素能受体，M受体，5羟色胺受体(5-HT)以及多巴胺受体等。总的看来，这一类受体都具有细胞外、跨膜和细胞内三个结构域，跨膜结构域具有数个由2030个氨基酸残基组成的跨膜区段。这类受体的另一特点是在信号转导方面，都是通过与G蛋白相偶联，再作用于效应器分子。G蛋白的结构已基本上得到阐明，它是由a、和三种亚基组成。不同的G蛋白，各亚基的氨基酸组成和排列顺序不尽相同，这些不同的G蛋白实际上组成了一类起着信号转导作用的特殊蛋白质总科。根据G蛋白对效应器分子的影响，
5、可区分为刺激性和抑制性的两类，分别以Gs和Gi表示。效应器分子也有两种，一种是腺苷酸环化酶(AC)，确切地说是AC的催化亚基，若被激活的受体是与Gs相偶联的，例如受体，则可激活AC，从而催化ATP生成cAMP的反应，增加细胞中作为第二信使的cAMP的量；倘若被激活的受体是与Gi相偶联，例如a2受体，则反应的结果恰恰相反。另一种效应器分子是磷脂酰肌醇(PI)，前者使细胞中CaZ+浓度增高，作为第三信使发挥作用；后者则能激活蛋白激酶(CPKc)，以始动级联反应，产生最终的生物效应。 为明了起见，以不同受体G蛋白一效应分子对气道平滑肌的影响为例说明之。当受体与激动剂结合后，即与Gs蛋白的。亚基相偶联
6、，进而激活AC的催化亚基，后者能催化ATP；cAMP通过依赖于cAMP的蛋白激酶使肌球蛋白轻链激酶磷酸化，转变为MLC，从而减弱了肌球蛋白的脱磷酸作用，由Gs所产生的IP3具有钙动员作用，使细胞内Ca2+浓度增高，后者在调钙蛋白的共同作用下，使MLC激酶-(P)脱磷酸而生成活化的MLC激酶，以催化肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌收缩。 不难看出，为了维持气道平滑肌的正常张力，这两种受体之间应处于动态平衡之中。这种通过受体平衡以维持某一细胞、组织、器官乃至系统的正常功能，应是机体中的一种普通现象，当然也包括呼吸系统在内。任何因素，如果破坏了这种平衡，将导致疾病的发生。纠正这种失衡状态，是某些疾病防治的
7、主要方向。这就是包括哮喘在内的一些疾病发病机理的受体平衡失衡学说的主要内容。二、神经递质受体与哮喘 交感副交感神经系统在肺功能的调节中起着重要的作用。气道和气管平滑肌的张力；腺粘液的分泌，离子通道气道内皮细胞的运输，肥大细胞介质的释放，以及表面活性物质的合成和分泌等，无不受该二神经系统的调控。当然，这种调控作用是通过神经末梢释放的递质而实现的。肺中交感神经末梢所释放的递质去甲肾上腺素，是由肾上腺髓质产生和分泌的，经淋巴和血循环运送到肺的儿茶酚胺类物质，通过a和受体的介导，方能产生最终的生物效应。而副交感神经末梢释放的递质乙酰胆硷，也必须同其特异受体M受体介导才能发挥作用。利用标记配基作放射性结
8、合分析，结合生化药理学特性，证实在绝大多数哺乳动物肺组织中的肾上腺素能受体，主要为al和2亚型；但在某些动物肺中，则兼有a1、a2和l、2亚型。这些受体在气道中的分布表现为种属差异。如，人和豚鼠气道中受体的分布，自上而下呈逐渐增多的趋势。有研究表明，在人的气道平滑肌中未见有肾上腺素能神经纤维分布。在后一种情况下，交感神经和副交感神经系统之间的关系较为复杂，至少在调节气道中某些部分的功能方面是如此。关于。受体在呼吸道分布和功能方面的研究，远不如受体那么充分。但是，它所介导的效应恰与受体相反这一事实却是肯定的。如激活a受体可导致平滑肌痉挛和促进过敏性介体释放，以增加血管通透性，导致粘膜水肿等。早期
9、的研究，多注意受体数量的变化。所得结果也多表明肺组织或外周血液淋巴细胞中受体减少，并以此为根据提出了“B受体阻断学说”。1979年Szentivangi等报道，79例因恶性肿瘤而行肺切除术的病人的呼吸道状态分为三大类：无梗阻、不可逆性梗阻和可逆性梗阻。并分别检测了这些病人肺组织，外周血液淋巴细胞以及失敏的淋巴细胞等对标记受体配基和标记a受体配基的结合情况。发现无梗阻、不可逆性梗阻两组病人上述三类细胞都表现较高的pa比值，而以哮喘为主的组却要低得多。这就是当时受体转变学说的实验依据。许多事实表明，在一种细胞中往往存在着很多种介导不同的，甚至相反生物效应的受体。从理论上讲，在正常生理条件下，它们应
10、处于动态平衡之中，以维持细胞的正常功能，以上述气道中a受体和受体所介导的对气道平滑肌张力的调节而言，在它们被激活后，通过各自的信号转导系统，最终分别导致平滑肌的收缩和舒张。显然，为了保证气道平滑肌的正常张力，这两种受体在数量上必须以适当的比例存在，在功能上亦应保持正常的亲和力，两者相互制约，彼此依存，处于动态平衡之中。不言而喻，任何因素如果破坏了这种平衡，将导致疾病的发生或促进疾病的发展。如以卵蛋白致敏和攻击豚鼠，造成哮喘动物模型。以放射配基分析法，动态地观察其肺组织中该二受体亲和力的变化，发现在Kd值没有明显改变的情况下，a受体Bmax值从哮喘的第一天起显著增加，受体的Bmax值虽在哮喘初期
11、仍可维持正常，但在第8天起开始明显减少，亦即发生a受体的上行调节和受体的下行调节，从而导致该二受体间的比值发生明显变化。由此可见，哮喘时a和受体之间的正常平衡遭到了破坏。这种受体失衡对气道功能的影响是可想而知的。仅就平滑肌张力而言，由于介导其收缩效应的a受体量剧增，而介导其舒张效应的受体量锐减，已不能维持其正常张力，因而表现为痉挛。这一事实可说明以下两个问题：这两种介导相反生物效应的肾上腺素能受体的平衡失调，可能在哮喘的发生和发展中起着重要作用；受体的数量在哮喘早期并无明显变化；而且当哮喘病人处在缓解期时受体的水平是正常的，表明了受体的变化非哮喘发生的原因，而是疾病发展的结果。尽管如此，由于受
12、体介导着气道中很多重要的生理生化变化，它的变化无疑在疾病的发展中起着不可忽视的作用；这也是受体激动剂在一定条件下治疗哮喘有效的原因。而从发病机理的角度来考虑，受体激动剂治疗哮喘有效但不能根治，也间接表明受体单独的变化，并不能导致哮喘发生。 受体的信号转导系统是Gs蛋白。当它与激动剂结合后，通过该转导系统产生第二信使分子cAMP，由后者始动级联反应，产生最终的生物效应，如平滑肌舒张。正常动物的肺组织在以受体激动剂刺激后，可见所生成的cAMP量增加了三倍多，在哮喘的第一天，AC的活力仍在正常范围内，而至哮喘第二天则完全丧失了这种反应性，提示在哮喘后期发生了受体与其信号转导系统的解偶联。气道中副交感
13、神经末梢释放的递质乙酰胆硷( Ach)，亦需通过特异的受体(M受体)介导，方能发挥作用。M受体分型是目前受体研究中引人注目的课题，但尚未完全取得统一认识。从生化药理学角度看，人们倾向于将它分为两个亚型，M1和Mz型。除肺泡外，在气道的各部分均发现M受体存在，平滑肌中尤为丰富。它们介导的效应恰与受体相反。以标记的M受体拮抗剂二苯羟乙酸奎宁环酯( 3H-QNB)为示踪物，观察了实验性过敏性哮喘豚鼠肺组织中M受体的变化，发现其亲和力高结合容量( BmaxH)的部分，从哮喘第一天开始即明显增加。由于M受体介导着与受体相反的效应，哮喘时前者增多而后者减少，导致这两种在维持气道功能中起重要作用的受体之间的
14、平衡失调。一些研究表明，气道中受体不仅介导着调节平滑肌张力和过敏介导质的释放等作用，而且对胆硷能神经和神经节的传递有抑制作用，显然，气道中这两种受体的失衡，应当在哮喘的发生和发展中起一定作用。三、组织胺受体与哮喘1911年，Dale和Lalleuo首先证实组织胺是一种高效的血管活性物质，但直至1953年始证明它是组织中肥大细胞生成，并由它分泌的。由于气道是体内具有肥大细胞最丰富的组织之一，在哮喘发生和发展机理研究中，肥大细胞及其产生和分泌的过敏介质，包括组胺在内，颇受重视。当由致敏原刺激所产生的IgE被肥大细胞吸附后，再次受到该致敏原的攻击时，就要分泌出含有组织胺等成分的颗粒，移动脱粒。人肺组
15、织和胸腔粘膜中肥大细胞的脱粒过程，首先是颗粒中各成分在细胞溶脱，而颗粒的膜则相互融合，形成通向细胞外的通道，以有利于已溶脱的颗粒内含物外排。一旦组胺被释放出，迅即向周围组织扩散，并在数分钟内进入血液。现已确认，组胺需要通过特异受体的介导方能发挥作用。根据生化药理学研究，将组胺受体分为两个亚型：H和H2受体，它们所介导的效应也有很多差异。用标记的Hi受体拮抗剂3H_=甲乙二胺和H2受体拮抗剂3H甲腈咪哌分别对豚鼠肺组织中该二受体作了检定，证实其中存在着高结合容量，高亲和力和单一结合位点的H1和H2受体；在实验性过敏性哮喘豚鼠的肺组织中，由于前者增加，而后者明显减少，导致这两种介导不同生物效应的受
16、体失去平衡。与此同时，组胺的含量亦明显增加。组胺受体系统的这种平衡失调，是导致气道高反应性的重要因素之一。虽然人们已注意到了组胺受体的变化，但是在过去一段时间内，临床上对H1受体拮抗剂之类的药物，并未普遍使用，究其原因，一是由于有的哮喘患儿在使用H1受体拮抗剂后，发生了支气管梗阻；二是这些物质多具有抗胆硷能效应，以至出现气道干燥的症状。并使粘液浓缩有形成粘液之虑。尽管如此，仍不断有人进行探索，以期取得较好的临床治疗效果。例如，以雾化的H1受体拮抗剂的吡咯醇胺病人吸人，所产生的气管舒张效应与受体激动剂所产生的作用相当。该药尚能抑制因组胺或抗原吸入所致支气管梗阻。但是给成年患者口服Gs药，或予哮喘儿童以雾化剂，均不能取得满意疗效。一次性服用另一种H1受体拮抗剂扑尔敏，可以抑制由组胺诱导哮喘病人和正常人的支气管梗阻，在两天内多次口服该药
