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1、大鼠心肌顿抑模型中血管紧张素受体表达的实验研究研究背景心肌缺血再灌注(I/R)损伤是指心肌在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重,甚至发生不可逆损伤的现象。它包括:再灌注心律失常(RA);心肌顿抑(MS);冠脉及微血管损伤;加速心肌坏死等。心肌缺血时,局部血管紧张素(Ang)产生增多。Ang通过ATR1受体作用调节冠脉张力,促进血管收缩及痉挛,使冠脉血流储备降低;增加再灌注心律失常发生率和持续时间;加重心功能损害;增加肌酸磷酸激酶(CPK)及乳酸脱氢酶(LDH)释放,增加乳酸堆积;使I/R损伤加重。心肌缺血和缺血再灌注后发生左心室功能障碍,使患者生活质量和生存率下降。研究表明,心肌缺血和缺血再
2、灌注后肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)被激活,促进缺血再灌注损伤的病理生理改变。心肌顿抑又称缺血后心肌功能障碍(postischemic myocardial dysfunction),是缺血再灌注后持续存在的心肌机械性功能障碍,尽管冠状动脉的血流量恢复正常或接近正常,尽管心肌未受到不可逆的损伤。在临床上,心肌顿抑常见于:急性心肌梗死(AMI)早期再灌注后:AMI溶栓成功后,血栓自溶或紧急PTCA加Stent术后,冠脉血流的恢复可挽救部分濒临坏死的心肌,而使可能的透壁心肌梗死面积缩小或仅表现为心内膜下心肌梗死。但由于再灌注损伤心肌顿抑,心功能改善
3、并不发生于冠脉再通的即刻,而是几天后才逐步出现。不稳定心绞痛(UAP):UAP患者通常存在短暂而严重的心肌缺血,缺血缓解后可发生心肌顿抑。变异型心绞痛:单次发作并立即使用血管扩张剂,通常心肌顿抑不明显。长时问反复发作的变异型心绞痛,特别是伴有T波倒置者,常可有心肌顿抑发生。运动诱发心肌缺血后,如果短时间多次缺血发作产生累加作用,可产生严重而持续的心功能异常。小面积AMI患者发生难以解释的左心衰竭:可能是因一侧冠脉阻塞经冠-冠反射引起对侧冠脉痉挛,产生缺血后功能障碍。经皮冠脉内成形术(PTCA):PTCA中的球囊扩张,完全阻塞冠脉,造成暂时性心肌缺血,引起心肌顿抑。多为舒张功能异常,表现为室壁僵
4、硬度增加,顺应性下降。心脏手术后:心脏手术中虽用心脏停搏液、低温等心肌保护措施,心肌仍处于缺血状态,可致心肌顿抑。心脏移植术后:心脏移植前全心缺血及心肌再灌注,术后暂时性血流动力学不稳定很常见,这部分与心肌顿抑有关。血管紧张素(Ang)在全身各器官发挥着多样化的作用,通过作用于血管紧张素受体(AT)实现其调节血压、水电解质代谢以及参与病理性心肌肥厚形成等作用。近年来,根据AT受体对各种新型非肽类拮抗剂所表现出的不同药理学特性,进一步将AT受体分为两种亚型。本研究旨在研究顿抑时血管紧张素受体表达和功能改变的特点,明确了心肌顿抑的分子机制,不但使我们对缺血性心脏病有进一步的认识,还使我们摸索出预防
5、性治疗措施。随着分子生物学和药理学的深入研究,人们将会深刻认识AT受体对缺血性心脏病的作用机制,必将有利于缺血性心脏疾病的预防和治疗。目的(1)探讨制备大鼠心肌顿抑实验模型;(2)通过缺血后再灌注不同时间进行分组;(3)用免疫组织化学的方法检测血管紧张素受体的在顿抑心肌中的表达情况。本实验旨在观察AT及其两种亚型ATR1和ATR2在这种损伤中的作用、分布、表达规律。方法48只健康成年雄性SD大鼠随机分成6组,每组8只:A组(阴性对照组)、B组(心肌顿抑再灌注1小时后)、C组(心肌顿抑再灌注4小时后)、D组(心肌顿抑再灌注8小时后)、E组(心肌顿抑再灌注24小时后)、F组(心肌顿抑再灌注3天后)
6、。术前普食正常饲养,体重240350g,全麻气管插管,接同步心电图(BL420E生物机能实验系统),予以左侧旁正中切口开胸结扎大鼠心脏左冠状动脉前降支15-20分钟后松脱结扎线建立心肌顿抑大鼠动物模型,观察以左室前壁紫绀或呈蓝紫色及同步心电图示ST段抬高,QRS幅度升高为阻断成功标志。分别于术后1h、4h、8h、24h、3d采集大鼠心脏标本。予HE染色观察心肌组织结构、免疫组化SABC观察心肌ATR1、ATR2细胞定位、表达的动态变化,从而探讨AT及其两种亚型ATR1和ATR2在这种损伤中的作用、分布、表达规律。结果大鼠心肌顿抑模型心肌组织结构HE染色检查无明显变化,心肌中血管紧张素受体两种亚型ATR1及ATR2动态表达,缺血后早期增高,3天后又有减低的趋势;早期阻断ATR1的作用可能对于心肌顿抑后心功能的恢复有帮助。结论大鼠心肌顿抑损伤后ATR1在4小时后达到峰值,ATR2在1小时后达到峰值,随后两者都表现为动态下降的趋势。
