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1、粘附分子在类风湿关节炎中的作用张文 1998年 第 3 期类风湿关节炎(RA)是以慢性滑膜炎为特征，最终导致软骨吸收、骨破坏和骨纤维化的自身免疫性疾病。RA滑膜的特征性改变为：滑膜A型细胞增殖，T淋巴细胞、B淋巴细胞及巨噬细胞浸润，多形核细胞聚集以及滑膜成纤维细胞增殖和纤维沉积。其中T细胞激活是炎症的核心。上述炎症过程中粘附分子起着重要的作用：首先，粘附分子可介导循环中的WBC粘附于滑膜高内皮小静脉，并向血管外游出，聚集于滑膜；其次，可促进细胞间的接触，并在抗原呈递和细胞激活过程中提供辅助刺激因子；第三，使WBC粘附于细胞外基质成分并停滞在炎症局部1。炎症细胞一旦进入滑膜即产生一系列细胞因子，
2、如TNF-、IL-2、CM-CSF、IL-6等，造成滑膜炎性病变而破坏关节，上述细胞因子反过来又可通过上调内皮细胞表面粘附分子表达而招致更多的WBC浸润2。本文总结了各类粘附分子在RA发病机制中的作用。 1免疫球蛋白基因超家族 包括ICAM-1(intercellular adhesion molecule)、ICAM-2、ICAM-3、VCAM-1(vascular cellular adhesion molecule)及PECAM-1等。 ICAM-1和ICAM-2是内皮细胞上LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)的主要受体，广泛表达于多种细胞上，在RA患者滑膜中两者表达均上调，IL-1、
3、TNF-及IFN-可促进其在内皮细胞和成纤维细胞上的表达，ICAM-1和ICAM-2在WBC与内皮粘附并向血管外移动的过程中起着关键的作用3。Tak等比较了11例早期RA(1年)、14例病程长的RA(5年)和15例骨关节炎患者的滑膜组织粘附分子的表达，结果在RA患者，滑膜组织细胞浸润明显增多，且E-选择素、ICAM-1，VCAM-1，PECAM-1，VLA-4(very late antigen)和Mac-1的表达亦明显增加，而不同阶段的RA患者之间则无显著差异。在早期RA患者，滑膜粘附分子表达的上调提示病情活动4。 ICAM-3构成性地表达于外周血WBC上，是LFA-1的第三个受体，它与IC
4、AM-1和ICAM-2有相当一部分相同的序列，但与以上两者不同的是，ICAM-3不表达于正常或炎症的血管内皮，而在RA滑膜淋巴细胞和巨噬细胞表面表达上调，这提示ICAM-3可能在细胞与细胞相互作用中起着一定作用，如抗原呈递和WBC聚集等。 在RA患者，A型滑膜细胞表达高水平的ICAM-1，而B型滑膜细胞除表达中等量的ICAM-1外，还突出地表达VCAM-1。VCAM-1在WBC与内皮粘附过程中同样起着重要作用。Ann等5研究发现，T细胞与滑膜内皮的结合和T细胞与滑膜衬里细胞的结合不同，前者主 要由LFA-1/ICAM-1参与，而后者则由VLA-4/VCAM-1和VLA-4/CS-1旁路参与。
5、PECAM-1(CD31)是免疫球蛋白超家族的另一成员，表达在内皮细胞、血小板和白细胞上，与WBC粘附于内皮细胞和血小板粘附于单核细胞有关6。某些CD+4和CD+8T细胞的亚型也表达CD31。CD31的配体可增强整合素介导的CD+31T细胞粘附于其他细胞，在RA的滑膜衬里细胞和巨噬细胞，CD31的表达明显高于骨关节炎患者。CD31在RA病理机制中的作用尚不清楚。 2选择素家族 包括E-选择素、L-选择素和P-选择素，这些分子参与向炎症组织如滑膜招募WBC。选择素分子是高度糖基化的，每个选择素分子包括一个植物血凝素样功能区，一个上皮生长因子样功能区，多个补体调节片断。选择素通过钙依赖识别细胞表面
6、碳水化合物成分而与它们的配体相结合。 L-选择素(CD62L)表达在WBC上，参与WBC附着于高内皮小静脉的初始阶段。L-选择素与其配体，如CD34等之间的相互作用可引起WBC滚动，L-选择素散发，并上调与其他WBC配体，如LFA-1(lymphocyte function associated antigen)和VLA-4的结合。后两者分别与内皮上的ICAM-1和VCAM-1有很强相互作用，导致WBC滚动停止并跨内膜转移。Mazure等7通过对RA患者和正常对照各17例的单核细胞进行培养并分析其表面粘附分子的表达后发现，CD11b、CD18和L-选择素在RA患者表达明显上调，使得单核细胞更易
7、与内皮细胞粘附。 E-选择素(CD62E)也称内皮白细胞粘附分子-1(ELAM-1)，可表达于细胞因子活化的内皮细胞上，通过与髓样细胞的碳水化合物部分结合而起作用，IL-1、TNF-和IFN-促使其表达快速上调。同L-选择素类似，E-选择素也是与配体结合后从内皮细胞上通过蛋白水解方式释放，上两者在WBC与内皮细胞结合的初始步骤中起着重要作用。Kriegsmann等研究发现，在RA滑膜，内皮细胞和B型滑膜细胞上E-选择素和E-选择素mRNA的表达均增加，致使炎症细胞招募至滑膜，损伤关节软骨。他们还发现，E-选择素的表达似乎与关节炎症的活动性有关8。 P-选择素(CD62P)表达在血小板颗粒和内皮
8、细胞的W-P小体上，WBC上的P-选择素配体包括PSGL-1(P-选择素糖蛋白配体)和160 kD的P-选择素配体。一些炎症前因子，如凝血酶、组胺等可刺激P-选择素暂时转移至血小板和内皮细胞膜上，因此，由P-选择素介导的内皮细胞和WBC之间的相互粘附作用是暂时的。用冰冻切片结合检测方法研究证实，在RA滑膜上P-选择素依赖性的单核细胞粘附作用比在皮肤上高出20倍。P-选择素只与激活的CD+4的T细胞结合而不与静息的CD+4T细胞结合，研究发现，从RA滑膜分离出的T细胞可与P-选择素很好的结合。 血小板也表达粘附分子，如P-选择素、gp11/a(纤维连接素的配体)等。在免疫复合物介导的血管炎中，表
9、面粘附分子上调的内皮细胞和WBC与血小板结合可导致血小板或WBC聚集于RA滑膜小静脉，激活滑膜内凝血因子系统，使纤维蛋白和纤维蛋白降解产物沉积于RA滑膜，引起关节肿胀及组织损伤9。 3整合素家族 包括1、2及7-整合素。选择素家族参与WBC粘附于内皮的起始阶段，而整合素和免疫球蛋白超家族则是稳定WBC和内皮细胞之间的相互作用的重要因素，整合素分子还参与滑膜中淋巴细胞与细胞外基质的相互作用，使炎症细胞在RA的滑膜中聚集。 1-整合素是由两条链组成的异质二聚体，可与许多细胞外基质成分结合，如层粘连蛋白、纤维连接素和胶原蛋白。在RA的病理机制中有几种1-整合素(VLA-1、VLA-3、VLA-4、V
10、LA-5和VLA-6)在WBC与内皮细胞和WBC与细胞外基质之间的相互作用中起着重要的作用。WBC表面1-整合素表达增加是WBC激活的结果。Tukitaka等10研究发现，在RA滑膜淋巴细胞中VLA-4、VLA-5等表达明显增加。内皮细胞上VLA-4的配体是VCAM-1、VLA-1/VCAM-1，是介导淋巴细胞粘附于炎症性的内皮细胞并促进T细胞转移至RA滑膜的重要的粘附分子配体对。抗VLA-4的单克隆抗体可抑制T细胞粘附于RA滑膜的内皮。VLA-4/VCAM-1也是参与WBC和滑膜成纤维及WBC和细胞外基质相互作用的重要的粘附分子对。 2-整合素包括LFA-1、Mac-1/Mo-1和gp150
11、,95,在WBC上表达。2-整合素由3条不同的链和一条共同的2链(CD18)。LFA-1构成性地表达于大多数静息的单核细胞上，导致细胞激活的刺激及CD7与CD28的结合能快速诱导LFA-1与免疫球蛋白超家族分子ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3结合，参与WBC穿过内皮细胞转移至滑膜，并促进滑膜中WBC与WBC，WBC与成纤维细胞的相互作用。许多实验证实，在RA患者滑膜中有丰富的LFA-1hi+细胞。用LFA-1的单克隆抗体可阻断T细胞粘附于内皮细胞并阻断炎症部位的T细胞移至血管外。 7-整合素是VCAM-1的另一个受体，它与VLA-4有一条共同的链，是WBC特异的整合素，与VLA-4相似
12、，7-整合素介导淋巴细胞粘附于纤维连接素和内皮细胞的VCAM-1，参与WBC的归巢，在RA患者，滑膜中表达7-整合素的T细胞数目较滑液和外周血明显增多，这一现象提示，T细胞可能选择性地定居于滑膜。 4CD44 CD44是细胞表面跨膜蛋白多糖的一个家族，由交替拼接的单体组成，是透明质酸、纤维连接素和型、型胶原等细胞外基质的受体。CD44广泛表达于多种细胞上，包括B、T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞及成纤维细胞，参与淋巴细胞与高内皮小静脉以及WBC与滑膜微环境中细胞外基质之间的相互作用11。T细胞上的CD44与其配体结合可促进同型T细胞的粘附，诱导IL-2产生，增加T细胞的活性；而单核细胞的CD44
13、与配体结合则使IL-1释放增多，促进单核细胞的聚集。 5可溶性的粘附分子在RA形成过程中的作用 在人的血清和滑液中可分离出可溶性的粘附分子，如sICAM-1、sVCAM-1和CD44，近年来的研究发现，在RA患者的滑液中sICAM-1和sVCAM-1水平显著高于外周血者。细胞激活后，粘附分子就可从细胞表面脱落，以可溶的形式出现在血清中，这些循环粘附分子在多种疾病中可检测出，如系统性红斑狼疮，RA和血管炎。虽然大多数情况下这些循环粘附分子的水平与疾病的活动性无明显相关，但Aori等12发现，sICAM-1在RA患者外周血中的水平与其关节破坏的轻重程度呈正相关，且伴有血管炎和肺炎的患者血中sICA
14、M-1水平较不伴上述症状者明显升高。Blann等13分别对RA、血管炎、系统性硬化和正常对照的外周血可溶性粘附分子进行了检测，发现RA患者sICAM-1明显升高，而sVCAM-1则减少。RA患者滑液中可溶性的CD44水平亦升高，sCD44可能是免疫调节因子，在离体实验中发现其能抑制T细胞的激活。可溶性的粘附分子中可能是以蛋白水解的方式从细胞表面裂解释放至细胞外液。这些以可溶性形式存在的粘附分子在疾病发生机制中的作用尚不清楚，有人认为它们能抑制粘附作用。 6粘附分子与RA的治疗 由于粘附分子在RA滑膜炎症形成过程中起着重要的作用，故抑制其表达可能改善RA病情。现有的许多治疗RA的药物均可影响粘附
15、分子的功能。如糖皮质激素通过抑制ELAM-1(内皮白细胞粘附分子-1)和ICAM-1在血管内皮细胞上的表达而抑制中性粒细胞与内皮细胞的结合；糖皮质激素还可下调 LFA-1和CD2的表达，从而抑制淋巴细胞与内皮细胞的粘附14。氨甲蝶呤通过抑制-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷(AICAR)较甲基酶增加细胞内AICAR的浓度而增加腺苷释放，而腺苷通过抑制超氧化物的产生抑制WBC与内皮细胞的粘附发挥抗炎作用。在用金制剂治疗有改善的RA患者中发现，滑膜内皮细胞表达ELAM-1减少，表达E-选择素的滑膜血管数目减少，同时滑膜中嗜中性粒细胞数目亦减少15。 近年来，许多学者探索用抗粘附分子或其受体的单克隆抗体
16、治疗RA。动物实验和临床前期试验证实，粘附分子的单抗可以成功地阻断及减轻RA的严重程度16。Arthur等用ICAM-1的单抗治疗了32名RA患者，结果发现有较好的耐受性，部分患者症状改善，Arthur17认为抗ICAM-1的单抗可抑制炎症滑膜内皮细胞上的ICAM-1，因此能阻止T细胞进入滑膜。还有人研究在抗原介导的关节炎动物模型中发现，用抗LFA-1链或2链的单克隆抗体治疗时，不仅最初的急性关节炎症状缓解，慢性关节炎的进程也得到明显改善。所以将来抗粘附分子的药物有望成为治疗RA的另一手段。 作者单位：100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院 参 考 文 献 1Sfikakis PP,Tsokos GC.Lymphocyte adhesion mo
