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1、血浆蛋白产业的全球格局和现状 血浆蛋白产业经过近十几年快速发展和变革，越来越趋于全球一体化。 从上世纪9O年代中期开始原料血浆价格的上涨、加工过程病毒灭活步骤的增加、GMP的强制执行及临床试验费用的提高均导致生产成本增加及血浆蛋白产品结构变化，从而使市场竞争日益激烈。欧美等发达国家的血浆蛋白制造商之间不断地进行大规模的并购，一些盈利和非盈利的中小制造商或被兼并、或退出市场。年血浆加工能力在2 000吨以上的制造商主要是血浆蛋白治疗协会(PPTA)的会员，其中Bayer Biologicals、Baxter、Aventis、ZLB及Alpha、Grifols、Biotest等陆续成为跨国集团。2
2、003年GrifoIs收购了Alpha；被澳大利亚CSL收购的ZLB于2004年又兼并了德国Behring成立了ZLB Behring；2005年Bayer Biologicals重组，更名为Talecris Biotherapeutics。1 995年到2000年，全球血浆蛋白制造企业的数量从55家减至47家，到2005年仅为30家。整合后的行业前五强占有全球血浆蛋白市场58 的份额，使该行业的市场格局比以往任何时候都更加稳固。血浆蛋白产业是一个独特的制药行业，其产业成本构成比与其他化药行业有着显著的区别，直接制造成本占总成本的70 (其中原料血浆占45 )，约为其他化药行业直接制造成本的3
3、7倍。 原料血浆短缺一直是制约该行业发展的主要问题之一。近几年，除了已证实的、与输注血浆蛋白产品相关的病毒外，西尼罗病毒、SARS一冠状病毒、猴痘病毒及朊病毒的发现导致英国血浆暂停使用和美国红会退出血浆蛋白合同分离计划，对原料血浆供应构成新的障碍。继增加抗一HCV 筛查之后，检测HIVRNA 和HCVRNA 的核酸检测技术(NAT)的引入，进一步提高了原料血浆的价格，直接导致全球原料血浆采量下降和价格上涨。全球原料血浆采集总量从2002年的22 200吨降至2004年的20 200吨，尤其是北美，降幅超过10 。国际市场的单采原料血浆价格从上世纪90年代初的约80美元升持续上涨，到2006年第
4、一季度已接近120美元升，奥地利和德国为8590欧元升；回收血浆(24小时内冻结)美国已涨至925美元升，奥地利和德国(4J,o内冻结)为7785欧元升。 尽管如此，血浆蛋白产品市场销售额依然持续攀升，从上世纪90年代初的38亿多美元升至2005年的近90亿美元，其中，血源性血浆蛋白产品的全球销售额1992年约38亿美元，2005年已超过60亿美元。引人关注的是血浆蛋白重组产品销售额近十年来增涨迅猛，上世纪90年代中期还不足4亿美元，2005年已接近30亿美元，几乎占到总销售额的13。2 主要血浆蛋白产品的市场销量和发展趋势 迄今为止，白蛋白、静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)和因子(F)浓制剂
5、仍然是全球血浆蛋白产品市场的主要品种。21 白蛋白 作为二战时期启动血浆蛋白产业的原始动力，白蛋白直到上世纪90年代前期都一直是血浆蛋白产品中销售额占绝对优势的产品。白蛋白的市场需求决定着血浆蛋白产业对原料血浆的需求。但上世纪9O年代后期白蛋白销售开始下滑，除了更廉价的维持血浆胶体渗透压(白蛋白的主要临床用途)的其他胶体或类晶体血浆扩容剂与白蛋白竞争外，更主要的是1998年英国的一项循证医学研究结果表明，使用白蛋白的危重病人的死亡率比不用白蛋白的高6%。基于这个对白蛋白主要用途极具挑战性的结论，澳大利亚和新西兰共同进行了另一项全球规模最大(6 997例ICU 病人)的随机双盲临床试验(SAFE
6、)，试验历时18个月。经过大约6年的工作，2004年得出结论：为恢复血容量，接受白蛋白溶液的ICU 病人的死亡率与接受生理盐水没有区别。此结果为全球ICU 医生和病人对血浆扩容剂的选择提供了更多的考虑。但是业内人士相信，对白蛋白胶体渗透压以外的生理和病理生理特性的进一步研究将会拓展白展白的l临床适应证。 2000年全球白蛋白销量降至最低点，约406吨。2002年回升约10 (448吨)，之后一直以平均每年11 的速度稳步增长，2005年接近470吨。预计到2010年会超过500吨。 已有重组人白蛋白(rHA)产品问世，但由于产量有限，尚不会对白蛋白的需求有明显的影响。22 IVIG 过去十几年
7、中，为FDA认可的IVIG适应证已增加到l1种。IVIG的使用已明显转向传统替代疗法以外的适应证，甚至用于没有列入说明书适应证范畴的疾病(offlabel use)，特别是作为免疫调节剂用于各种自身免疫病和慢性炎性疾病的治疗。近十年来IVIG在临床各科的应用发展迅猛，其作用机理也不断得到诠释。 IVIG全球市场销量从1986年的89吨迅速增至1996年的355吨，1 1年增加了3倍，平均年增长率约为15 。由于HCV 传播事件，1995年到1998年销量维持在3536吨左右。上世纪90年代后期，由于原料血浆的筛选和病毒去除灭活工艺的引入，IVIG 的安全性得到保证，销量再度出现快速增长，从19
8、98年的366吨升至2004年的68吨，6年增长近8525 ，平均年增长率约为5 ，预计2010年将突破1O0吨。 全球约34的IVIG消耗在北美和欧洲发达国家。目前消耗量排前三位的是加拿大、美国和澳大利亚，每100万人年消耗量分别为100 kg、80 kg和6Okg。美国血浆蛋白制品消耗占全球的5O 。 按照免疫球蛋白产品应该尽量使用本土血浆加工的原则，一些消耗量大的国家实际上已面临无法自给自足的局面。 从上世纪90年代后期开始，国际市场IVIG的销售额开始超过白蛋白，并逐步取代了白蛋白的市场主导地位。2005年IVIG的销售额已占血浆蛋白产品市场总销售额的51 。IVIG 的价格回升和市场
9、发展使血浆蛋白产业为进一步扩大生产能力和加强新产品开发而进行投入成为可能。 由于正常人特异性抗体种类及混和比例比较复杂，重组技术生产的普通免疫球蛋白很难对IVIG构成威胁。23 凝血因子类产品231 FVg制剂 由于对病原体传播的担心，血源性FVg浓制剂的销量从2000年来一直维持在2O多亿国际单位(IU)年，没有明显增加。预计到2010年也不会有所改变。 重组F制剂的销量从1998年开始迅速增长，2000年到200 4年的年平均增长率约为6 ，而且2004年其市场份额已经超过血源性F浓制剂。预计到2010年全球F 总销量将超过5O亿IU，而且主要是重组FV制剂销量增长。232 FIx制剂 F
10、Ix浓制剂的情况与F浓制剂比较相似。从2000年到2004年，全球血源性FIX市场销量年均增长率为19 ，预计2010年将突破5亿IU。全球血源性和重组FIX制剂的市场总销量年均增长率为31 ，后者增长速度大于前者，其市场份额在1998年上市时为2O，到2004年增加近50 ，预计2010年将接近95亿IU。233 纤维蛋白胶从2002年到2010年，全球纤维蛋白胶市场销量的年均增长率为4 ，到2010年将达到3 000升。全球市场需求增长主要出现在美国，现在尚未达到其潜在的最大消耗量。纤维蛋白胶的止血和黏附特性均优于其他同功能产品，但价格竞争则不敌其他产品。24 蛋白酶抑制剂 近年来a1一蛋
11、白酶抑制剂(alPI)逐渐成为该行业看好的产品。制造商Bayer、Baxter和AventisBehring的产品都于近几年先后上市。美国过去两年的a1一抗胰蛋白酶治疗用量增长率达25 。2003年a1一PI的销售额占美国血浆蛋白产品市场销售总额的14 ，甚至超过了白蛋白。2005年底MRB调查报告显示：全球需要a1一PI替代治疗的患者大约有24万。a1一抗胰蛋白酶的市场培育还有待于a1一抗胰蛋白酶缺陷症诊断技术的提高、替代治疗基金的出台以及临床研究结果的充实。预计从2006年到2010年，a1一抗胰蛋白酶的全球市场需求的年平均增长率为13 ，到2010年至少要达21吨。a1一Pl在未来十年会
12、有迅猛发展。当然，这个市场同时也看好近十年内可能商品化的重组a1一Pl。3 血浆蛋白产业的成功经验和面临的挑战 日益发展的血浆蛋白产业与其他制药行业一样，不可避免地受到科学技术、政策制度和商品经济三个主要因素的调控平衡。但血浆蛋白产业对这三个因素的调控显得尤其敏感。这不仅仅因为原料血浆在生产成本构成中举足轻重的经济方面的原因，更重要的是由于原料血浆是具有特殊生物学活性的健康人源性资源，其不可避免会涉及社会伦理方面的问题。因此，尽管十多年来该产业取得了令人瞩目的进步，但随着社会经济的发展和科学技术的进步，保持这个产业平衡发展仍然面临着方方面面的挑战。 新出现的和未知的病原体传播问题始终是该产业发
13、展在科学技术领域面临的最大挑战。经过近二十年的不懈努力，血浆蛋白产品病原体安全性的保障取得显著的成就。所采取的控制措施贯穿从供浆员筛选到产品制备全过程，最终将产品病原体传播的风险降到最低。对供浆者实施系统讯问和体检以剔除潜在的感染者。供浆者国家缓役登记(NDDR)制度、PPTA 制定的“国际血浆质量规范”(International Quality Plasma Program，IQPP)和卓越、可靠及领先的质量标准(Quality Standards ofExcellence，Assurance and Leadership，QSEAI )涵盖了从血浆采集、运输、储存到生产的所有影响血浆质量
14、和安全的重要领域。PPTA 会员血浆采集企业均主动采用NAT检测HBVDNA、HAVRNA 和细小病毒B19DNA。欧洲国家将抗一HIV12、抗一HCV、HBsAg和HCVRNA项目作为强检内容。许多制造商自愿开展单份或小量混和血浆的HIVRNA、HBVDNA 和HCVRNA检测。血浆合并的稀释效应在降低病原体传播风险中有相当主要的作用，提示该产业的规模化程度不仅是制造商考虑投入产出效益的问题，也是控制病原体传播风险应该考虑的问题。此外，分离制备过程的病毒去除灭活作用以及在此基础上增加至少一步对有包膜和无包膜病毒均有效的措施也是公认的保证成品安全性的关键步骤。 但需要指出的是，危险只可能低到可
15、能达到的水平(ALARA)，绝对零风险产品是无法苛求的。风险控制与生产成本成正相关。该产业在改善生产条件、提高产品质量和安全性的同时，也必须考虑成本对该行业经济稳定发展构成的挑战。就血浆资源本身而言，制造商应该最大限度地利用其价值，即最大限度地开发新产品和提高已有产品的回收率；但就市场需求而言，临床医学的发展促使人们不断完善对产品临床适应证的认识和提高产品本身的回收率、效力、质量及安全状况，这就使各类血浆蛋白产品的市场需求及其价格结构必然发生变化。因此，把握市场主导产品的转换是该产业保持产销动态平衡的关键。 在2006年度IPPC上，PPTA 主席Turner将血浆蛋白产业成功的要素总结为：(1)保证对高质量产品生产的投入；(2)不断革新制造工艺；(3)维持良好的市场需求和产出平衡；(4)不断研发新产品和提高产品质量；(5)致力于对该产业认识的全球性继续教育。
