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1、非甾体抗炎药概述本章药物具有解热、镇痛、抗炎三种作用。大多数本章药物具有三种作用，而有的只有两种作用，如扑热息痛只有解热、镇痛两种作用。退热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使体温下降，作用是暂时的，只对症治疗。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性. 吗啡类:作用于中枢，外伤性剧痛，有成瘾性、麻醉性 1.非甾体抗炎药的作用机制抗炎作用：胶原组织=炎症，无菌性炎症作用机制：主要是抑制前列腺素和白三烯的生物合成。发炎、发热是由多种炎症介质所介导的，已发现的有组织胺、前列腺苏、白三烯、血栓素、淋巴因子、溶酶体酶等。炎症介质：前列腺素PG：扩张毛细血管，组
2、织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器疼痛；致热白三烯LT：使白细胞聚集，产生脓液。血栓素TXA2、TXB2：形成血栓，血小板聚集。本类药物的作用在于抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制了两个重要酶的活性脂氧酶LO、环氧酶CO。 细胞膜磷脂 甾体抗炎药抑制 磷酸酯酶 花生四烯酸A.A 环氧酶CO 脂氧酶LO内过氧化物PGG2、PGH2 白三烯 LT 脓肿前列腺素PGS 血栓素致热、致炎、致痛 TXA2、TXB2LO、CO双重阻断剂：消炎痛、双氯酚酸钠、替美加啶抗炎作用强单纯对CO抑制，可导致LO活性，加速AA向白三烯的转化，导致白三烯合成，脓肿加重。目前研究的主要方向是对LO、CO具有双重阻断作用的抗炎药
3、。感冒发烧的病症是由于病原体释放的毒素刺激下丘脑，促进下丘脑前列腺素的合成，导致发烧。PG：不同的PG对各种组织均有保护作用。eg：PGE1、PGE2抑制胃酸分泌，保护胃黏膜。E1、E2松弛支气管，收缩子宫，促进分娩。另一面PG也有病理作用：产生炎症，增加皮肤血管通透性，红肿。非甾体类抗炎药的作用机制：炎症反响是由多种炎症介质所介导的，对炎症的生化根底的研究，人们发现了几十种炎症的介质，常见的有：组织胺、5-HT、PG、LT、血栓素A2、溶酶体酶、淋巴因子等。研究炎症因子介质的化学结构、生物活性目的是为了寻找能阻断炎症介质合成和释放的酶抑制剂和阻断剂。近年来，人们对前列腺素和白三烯的生物合成的
4、研究有了一定的进展，发现许多非甾体类抗炎药都属于前列腺素和白三烯生物合成的酶抑制剂。前列腺素PG：有广泛的生理作用。如：PGE2降血压；PGE1、E2松弛支气管、缩宫、利于分娩等。另外PG也有病理作用：强致热原：病原体的毒素会刺激下丘脑合成释放PG，导致发热。致痛：增加机体痛觉感受器对痛的敏感性。致炎：扩张毛细血管通透性，使组织液渗出增加，红肿。白三烯LT：是一组炎症介质。使体内白细胞聚集产生脓液，促使溶酶体释放，使毛细血管通透性增加水肿。收缩支气管，使支气管水肿哮喘。血栓素：TXA2、TXB2促进血小板聚集，出血时利于血液凝结，利于止血。过量时易形成血栓。 细胞膜磷脂 甾体抗炎药抑制 磷酸酯
5、酶 花生四烯酸A.A 环氧酶CO 脂氧酶LO内过氧化物PGG2、PGH2 白三烯 LT 脓肿前列腺素PGS 血栓素致热、致炎、致痛 TXA2、TXB2单纯对CO抑制，可导致代偿性使LO活性，加速了AA向白三烯转化，可导致炎症加重，对哮喘病人可导致哮喘加重。应该研究开发对LO、CO具有双重抑制作用的非甾体抗炎药。 近年来，人们又研究发现环氧酶具有两种类型COX1和COX2。COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。COX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎的病人的滑液中可测到，其基因可因细胞
6、因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为诱导性酶。当机体组织发炎时，炎性组织的COX2的基因表达加强，酶浓度，于是炎症部位的PGE1、F2、D2等均增多。 对COX-1的抑制，可减少胃肠道、肾脏等部位前列腺素的产生，从而表现为各种毒性，如胃肠道刺激Aspirin、吲哚美辛、布洛芬为非选择性COX抑制剂，胃肠道反响严重。对COX-2的抑制，可抑制炎症组织前列腺素的合成，从而起到抗炎作用。目前开发研究非甾体抗炎药的重点是寻找选择性COX-2抑制剂。这类抗炎药毒副作用低，现已上市的有：美洛昔康同上阿司匹林的衍生物：能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性。 2.解热镇痛药作用于体温调节中枢
7、，使兴奋性下降，体温下降。作用机制是抑制前列腺素在下丘脑的生物合成。按结构分为三大类：水杨酸类：阿司匹林解热、镇痛、消炎苯胺类：扑热息痛解热、镇痛、无消炎作用吡唑酮类：安乃近解热、镇痛、消炎一、水杨酸类一开展：通过这局部内容的讲解，让学生知道从植物中得到生物活性物质，并以此为先导化合物，通过结构修饰和改造来获得临床常用的药物；也使学生熟悉药物结构的修饰方法1.水杨酸1838年从植物柳树中提取。1860年Kolbe首次合成，有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，特别是它的酸性较强，对胃的刺激性大，易导致胃出血、胃溃疡，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。J 对水杨酸进行结构改造，得到许多衍生物
8、。2.阿司匹林Aspirin乙酰水杨酸 1899年用于临床，至今仍是最常用的解热镇痛、消炎药。上个世纪八十年代又发现了它的新用途。它能抑制血小板的聚集，防止血栓的形成，用于预防心脑血管的疾病。作用机理：抑制花生四烯酸环氧酶CO的活性，抑制前列腺素的合成，抑制血小板中血栓素的合成。阿司匹林分子中有一游离羧基，酸性较强，对胃黏膜有刺激性，会引起消化道不良反响。据统计服用普通Aspirin片剂的人有30左右有胃肠道不良反响，包括：消化不良，胃溃疡、胃出血等。现用肠溶衣。假设对COOH进行结构修饰可降低其刺激性，效果好的修饰产物主要有：3.阿司匹林铝： Aspirin和Al(OH)3成盐，为前药 对胃
9、肠道无刺激性，在酸性的胃中水解生成Aspirin和Al(OH)3，而Al(OH)3为胶状物，能保护胃黏膜。4.赖氨匹林? 水溶性增加，制成注射剂。而Aspirin水溶性小0.3。注射给药防止了对胃刺激，且起效快，血药溶度高，特别适用儿童。常为粉针剂，水针剂易水解。5.氟苯柳优司匹林 在阿司匹林的5位引入芳环作用比Aspirin强4倍。6.双水杨酸酯本品系双分子水杨酸形成的酯。在胃中不溶解，也不会分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解。所以对胃无刺激性，适应症对流感、关节痛、头痛均有效。7.二氟尼柳二氟苯萨T 作用比Aspirin强，作用持续时间长8h12h。8.贝诺酯扑炎痛利用拼合原理设计出来，作
10、用加强。9.水杨酰胺对胃无刺激性，镇痛作用是Aspirin的7.5倍。二典型药物通过这局部的讲解，让学生掌握阿司匹林的化学性质，合成，及杂质水杨酸的来源、检测方法等阿司匹林 Aspirin化学名：2-乙酰氧基苯甲酸临床应用极为广泛，具有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用。用于伤风、感冒头痛，是治疗类风湿性关节炎的首选药物。还用于预防心血管方面的疾病。它的应用已有百年历史。尽管现在每年都有假设干个67个新的解热镇痛、抗炎药上市，但到目前为止还没有一个新药能取代它的位置。这是因为它的疗效全面；有较高的平安性；疗效迅速肯定；价廉。所以它是目前公认最有效的解热镇痛药。N 主要缺点：对胃的刺激性大1.性质：1
11、水解性 颗粒大小：颗粒愈小，愈易水解 影响因素： 湿 度：本身湿度、空气湿度 赋型剂种类：硬脂酸镁钙、硅酸镁、AlOH3催化水解 Aspirin闻起来有醋酸酸味。 贮存时：枯燥、密闭、低温 制剂时：选择不含钙镁、铝离子的赋形剂2氧化反响复原性Aspirin本身不易被氧化，其水解产物水杨酸易被氧化，产生有色醌类化合物。影响因素： 、hv、OH-、Mn+3鉴别：显色： 酚羟基反响沉淀现象：水杨酸2.合成：1羧化反响：Kolbe-Schmitt反响，有少量对位产品生成。在150减压升华时，邻位产品形成分子内氢键易升华，超过150也会升华，故要注意控制温度。2乙酰化反响：常用的乙酰化试剂：CH3COO
12、H、CH3CO2O、CH3COCl。选择酰化试剂时，首先应考虑被酰化物活性，同时也要从生产角度来考虑，如平安性、来源、本钱。水杨酸的-OH、COOH易形成分子内氢键，反响活性低，应选用乙酰化能力强的乙酸H2SO4催化酸酐或乙酰氯，而乙酰氯刺激性大，设备要求高，且环境污染严重。所以选择(CH3C0)2O + H2SO4。3主要杂质：a.苯酚b.水杨酸苯酯c.乙酸苯酯d.乙酰水杨酸酐：两分子Aspirin脱去1分子H2O。药典规定含量不超过0.003%w/w(30ppm)。3.代谢： 水解、氧化、结合4.作用模式： 乙酰基二、苯胺类：解热、镇痛作用，无抗炎作用一开展结构类型了解1.乙酰苯胺退热冰
13、1886年发现，并用于临床，因其毒性大，易致严重贫血，很快被淘汰。2.非那西汀Phenacetin 乙酰苯胺对位引入乙氧基，作用增加，毒性减小。曾在临床广泛应用，后发现其毒性较大，致胃癌、肾损伤、贫血、视网膜损伤，单方制剂已不用，但一些复方制剂仍在使用。eg: A.P.C复方阿司匹林Aspirin + Phenacetin索密痛：氨基比林、非那西汀、咖啡因、苯巴比妥3.扑热息痛Paracetamol重点讲解。通过讲解，让学生掌握对乙酰胺基酚的性质，合成路线及其杂质检查 乙酰苯胺对位引入酚羟基2:1893年上市，毒性比非那西汀低。解热镇痛作用与Aspirin相似，镇痛作用弱，无抗炎作用。!:扑热息痛在临床上应用了近50年后，人们发现它是乙酰苯胺和非那西汀的代谢产物。 二典型药物： 扑热息痛： 毒性比Aspirin低。目前很多感冒药中都有Paracetamol的成分。& 感冒药中的主要成分：扑热息痛或阿司匹林解热镇痛扑尔敏：减轻流涕、打喷嚏伪麻黄碱：收缩鼻黏膜毛细血管病毒灵：杀灭
