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1、小型综合评价是采用比较简单技术方法和少量的动物开展比较全面的初步研究:1.合成放大与工艺改进研究；2.分析化合物的纯度、晶形、溶解度及稳定性（加速试验）并开展初步的制剂学研究；3.用少量动物观察药物对心脏、神经系统、呼吸、肝、肾等生理功能的影响及进行急性毒性和微生物回复突变实验；4.用少量动物观察药物吸收、分布、代谢、排泄及对P-450的抑制或诱导作用。专业间的分工合作 新药研究与开发的不同阶段各专业有各自的任务，但又需要密切合作，梯次展开。1、药理学（1）确定治什么病。充分了解疾病，将疾病分解为不同环节，找出主要环节，确定治疗靶。（2）建立药物筛选模型和药效评价指标。筛选药物，发现活性分子。
2、对阳性药再确证，检验筛选方法的可靠性。（3）与化学家一起从活性分子中评选先导化合物。（4）与化学家共同商定分子改造计划，测定一系列新合成化合物的活性，分析结构与药理效应关系，与化学家一起建立结构-活性信息库。（5）采用更多的药理评价指标评选候选化合物，包括药物与靶分子的作用动力学，了解药物的作用机理。 （6）测定药物代谢产物的药理活性（7）按新药审批要求开展药效评价与一般药理试验。（8）拟定临床试验计划，参予协调临床试验。（9）研究新的适应症。2、分子生物学用生物工程技术表达人的靶分子或建立转基因动物模型，提供用于药物测试,研究靶分子的一维和三维结构,与计算机分子模拟小组合作,阐明药物与靶的分
3、子作用基础。3、药物合成（1）合成化合物,包括天然产物的人工合成。（2）围绕先导化合物合成许多化合物供活性测定，分析构效关系。（3）根据理化性质和药理作用性质判定分子形式(酸、碱或盐)，一经确定就不能随意改变分子形式。（4）参与候选化合物评选，改进合成工艺 ，提供200 g2 kg药物用于药理学、毒理学、药物代谢、药剂学和药物分析的初期试验。（5）在进入临床前研究时开展中试放大工艺研究， 提供临床前研究与临床试验所需的药物(几公斤到十多公斤)。4、天然产物化学（1）动植物和微生物菌种收集(发酵)，科属鉴定，原材料处理与保存，数据库建立。（2）为药物筛选提供粗提物或色谱分离组分。（3）根据生物活
4、性分离有效成分，单体纯化，鉴定结构。（4）与药理一起选择先导化合物，提供一定量纯品供初步评价。（5）与化学合成一起研究人工合成并合成大量衍生物，分析构-效关系。5、毒理学（1）配合先导化合物、候选化合物评选与构-关系分析开展毒性预测和初步安全性评价。（2）开展临床前药物安全性评价，包括急性毒性、长期毒性，生殖毒性、致突变、致癌及毒代动力试验。（3）部分药物要做依赖性试验。5、药代动力学研究（1）配合新药设计和候选药评选对化合物的代谢性质进行预测。（2）开展临床前和临床药代动力学实验，主要研究内容包括吸收、分布、排泄、蛋白质结合、代谢产物分离鉴定、对代谢酶的抑制与诱导及药物相互作用。6、药物分析
5、（1）初步分析化合物的纯度、粒度、晶型、溶解度及稳定性等理化性质，为候选化合物评选提供依据。（2）建立可靠的分析方法，测定纯度及杂质含量，分离鉴定杂质成分，为提供动物试验用药和临床试验用药制订质量标准。（3）观察不同条件下的药物稳定性，推算药物的有效期，留样观察两年稳定性。（4）为新药正式生产制定质量分析方法和质量控制标准。 7、药剂学（1）为候选化合物的评选开展初步的药剂学评价，协助药理学与毒性试验设计合适的动物给药剂型。（2）根据治疗要求和药物的理化性质确定最佳的人用剂型。（3）处方设计与剂型工艺研究。（5）测定制剂的溶出度与生物利用度。（6 制定制剂质量控制标准。（7）观察制剂的稳定性8
6、、生物统计生物统计学是新药评价评价的一个组成部分。它可帮助面对不确定的问题做出正确的抉择，包括实验设计，表达结果的有效方法和统计分析等。在国外的大药厂中，统计学家自始至终参于各有关专业的研究，协助试验设计，分析数据。总结资料，并在新药申报资料上签名，以示对统计结果的负责。相关学科专业需要明确分工，同时也需要密切合作。要明确相互依赖关系，不要以为自己专业可以包办一切，怕别人分享他的成果而独干独行，最后的结果是一事无成。在药物研究中必须排除旧作坊的习气。 1、要把握住相互交叉关系。有的先行，有的后行，程序不能颠倒，否则先行的部分工作就等于白做。例如，每批合成出来的药品，要先做质量分析，合格后再用于
7、动物试验，如先做试验，后发现质量不合格，试验只得报疲；要尽早知道药物在配制溶液中和在生物样品中的稳定性，如果不稳定，配制不同时间的药品试验结果可能出现波动。一般情况下是药理试验与化学合成在先，但不能盲目超前。要走一步，看两步，注意其他专业的信息反馈，不断调整研究方案。例如，当发现血中的药物浓度很低，而代谢产物的浓度很高时，就要安排代谢产物的合成与活性测试。如果代谢产物的药理性质与理化性质优于原来的药物，就得要考虑是否改变开发对象的问题。在新药研究中可能出现卡脖子的技术，应提前安排攻关，否则要拖整个研究进程的后腿。3、要根据不同研究阶段，设立一些小课题的专业间合作研究。例如，在新药设计与构-效分
8、析期间，药物化学家与药代与毒理学家共同开展化合物的代谢预测和毒性预测；一个药物采用何种盐基，要通过实验比较做出决定，而不能由合成人员根据好做与不好做随意选择，因此需要安排不同盐基的理化性质（如溶解度与稳定性）、药效高低和生物利用度等实验比较，再来确定采用盐酸盐、磺酸盐或是其它盐基；一些药物的溶解度很低，造成动物给药困难。特别是在毒性试验中，要看到动物有毒性反应的剂量很大，直接装胶囊口服给药很可能难于吸收，因而所得到毒性低的结论可能是不可靠的。因此，采用何种动物给药剂型是保证实验可靠性的重要问题，应与制剂专业人员共同研究，采取各种增溶或分散技术，并比较不同药物配制溶液的生物利度，从中选择吸收最好
9、给药剂型，动物给药剂型一经确定，药理、药代及毒性试验最好统一配制条件，以便于结果的相互比较。四.、组织与计划管理一个新药从发现到上市是众多的各专业科学家和管理人员的通力合作结果。新药研究管理本身就是科学，需要管理人员不断研究和总结经验教训，提高管理水平。科学的管理还需要有制度的保证，不同研究单位应该根据自身的情况制订出管理规范，保证不同专业出身的管理人员不会因为专业偏好与局限性而造成指挥上的失误。专业研究人员的失误造成的影响一般是局部的，而指导者的失误有可能造成全局的失败，所以我们要非常重视科学管理，要有更多人深入钻研“药物研究与开发管理学”这一门学问。与药物研究管理有关的几个问题是：1、建立
10、高效率的具有协同攻关的研究集体（1）要合理配置学科专业。例如，生物与化学人员要保持合理的比例；分子生物学技术在新药研究与开发中的地位越来越重要，要安排少部分人员跟踪新的发展动向，不断开辟新的生长点，如多肽合成与结构改造，计算机分子模拟与筛选，组合化学合成，培殖转达基因动物等；药代的作用地位越来越高，要加强药代技术建设，发挥在新药发现中的作用；要重视建立一支精干的善于组织计划新药研究、熟悉药品法与新药注册及药品专利人员。要根据新药研究的发展不断调整和优化学科构成，使研究队伍始终保持富有创造性和高效率的状态。（2）要重视培植团队协作精神。我国多数药物研究单位规模较小，而且没有离开小作坊的研究习惯，
11、不重视分工，也不善于协作，因此需要加强引导和组织。还要教育一些人怕别人分享成果而不愿意合作的人，使他认识到离开群体将一事无成，因为一个药物从研究开始到上市需要上百人的通力合作，一个个人和一个专业都不可能包揽到底。 （3）要调整激励政策，调动各专业人员在合作中的积极性。目前的成果奖励过份强调个人在整个新药研究中的作用，而实际上许多药物的研究成功很难分清谁是第一，谁是第二。例如，从一种微生物中开发成功一种新药，谁是第一发明人?在一个专业里个人的作用可能是明确的，如第一个找到这种微生物；第一个在实验室里成功培养和发酵；第一个在筛选中发现了药理活性，而药理活性的发现又要归功于第一个研究出合理的筛选模型
12、；第一个分离出有效成分，确定了它的化学结构；第一个人工合成出这个化合物；在组织合成力量进行结构改造中，许多人参与新化合物的设计与合成，但最后被选中只有某一个人合成出的化合物，显然不能把设计合成成功的功劳都归给一个人。随后还有第一个解决合成工艺、制剂工艺的难题以及众多人参与临床前与临床的全面研究，因此不能忽略这些专业的作用。所以，在每一个专业研究中有可能说我是第一，但对整个的新药只能说我们集体的第一。有了这一认识，就不会在个人和不同专间争夺第一，不同专业间的合作才有思想基础。 2、建立适应新药研究的强有力组织管理结构。目前国内的新药研究单位不少没有建立起比较完善的组织管理体制。多数情况是谁选题谁
13、负责，谁发现的新药苗头，谁都不会放弃负责权，有的是合成人员，有的是药理人员或生物技术工程人员来担任新药研究与开发的总负责人。这种按自由选题的课题负责制不能完全实用于新药研究。因为，一个负责人的知识难于驾驶多学科的协同攻关，又没有指挥实权，落实任务都要通过所、室、组的指挥线。而所、室领导，他们的任务是多方面的，不可能成为每个新药研究的负责人。有权的不负全责，负责的又没有权，两条指挥线有可能脱节。负责人的指导与组织能力有强有弱，有经验的，也有没有经验的。由弱者负责有可能延误开发时间，降低研究水平甚至失败。个人负责制的另一个问题是不利于经验的积累。往往是一个药换一个负责人，有经验的不再负责，负责的又
14、多是没有经历全过程开发新药的经验。所以合理的新药研究组织管理体制应是责权统一，集体决策，指挥线畅通，有利于群体智慧的发挥，有利于经验的积累与继承。国外的一些组织形式我们可以借鉴，如（1）成立研究管理委员会（Research Management Committee）：此委员会是决策机构，由新药研究机构的最高领导、若干高级科学家和计划管理部门和市场销售部门的负责人组成。它的主要任务是，确定研究方向，审查研究计划，审批新的项目立项或作出停止研究的决定；重要发展阶段的决断与措施方案的批准，如新的筛选模型应用，先导化合物和候选化合物的确定（批准后组织小型的综合评价）、决定哪一个药物进入临床前与临床的试
15、验研究等。因为每一重大环节的决断都关系到成败和大量人力与资金的投入，所以必须提供充分的实验和论证资料，例如选哪个候化合物进入临床前研究时，必须向研究管理委员会提供资料包括：前言；摘要；体外实验；整体动物实验；药物代谢；安全性；药物理化参数；合成工艺；制剂研究与开发；专利权；对外协调；发展潜力与潜在不利因素；与其它候选化合物的比较；与竞争药比较等。（2）成立由不同专业构成的专家委员会或专家小组，对新药研究中的出现的各种问题展开分析讨论，提出建议。他们是研究管理委员会和领导的咨询机构，又是项目组的学术参谋。 （3）成立在研新药（IND）项目领导小组，由参与研究的各专业题目负责人组成（成员根据开发阶
16、段进行调整），其核心组成员应由有新药开发经验的专家承担，而不一定是项目建议人或初期开发中贡献最大的研究人员。项目组成员要定期召开例行会议，汇报与检查各专业研究的进展情况，协调专业间的相互关系和研究进度，向最高领导报告工作，向研究管理委员会建议新阶段的研究方案。研究单位的最高领导是主决策者，同时负责全面和全过程领导，包括部署基础研究、探索研究、人员调配、资金投入、学科建设、对外协作及药品生产或转让等。 3、建立严密的计划管理规程不同于一般的科研计划管理，新药研究的计划管理需要有一套非常严密的规程。新药研究项目一经确定，计划管理人员就要协同项目组制定周密的实施计划，根据总目标与总进度的要求，一般要按倒计时方式划分研究阶段，确定各专业先后投入时间、任
