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1、线粒体脑肌病一 概述线粒体脑肌病（ME）是一组少见的线粒体结构和（或）功能异常所导 致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼 肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫 反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等 其他系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假 性肠梗阻和身材矮小等。二 病因从目前对本病的研究来看，认为本病是因遗传基因的缺陷，患者线粒 体上有着各种不同的功能异常，并由此导致临床表现多样性。三 临床表现由于肌肉和脑组织高度依赖氧化磷酸化等代谢，无论nDNA或mt DNA单独 缺陷或二者均同时受累,临床出现症状往
2、往是全身性的,只是由于各酶 体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重，人为地将线粒体疾病划 分为两大类，即线粒体肌病和线粒体脑肌病。其中线粒体脑肌病包括：MELAS综合征；MERRF综合征；KSS综合征；Pe arson综合征；Alpers病；Leigh综合征；Menke病；LHON； NARP； Wolf ram综合征。现仅就主要综合征的临床特点概述如下：1. MELAS综合征即线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作等一组临床症状，多为母系遗 传。10岁前发育正常。1040岁发病，首发症状为运动不耐受、卒中样 发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头 痛、智能低下、痴呆及乳酸血
3、症，肌活检见RRF、异常线粒体和晶格样 包涵体。CT可见30%70%苍白球钙化,MRI皮层有层状异常信号的特征 所见。基因检测可见3243或3271核苷酸点突变。MELAS患者卒中样发作 急性期主要累及颞顶或颞枕叶,病灶可累及皮质和深部的白质。与缺血 性脑梗死不同,MELAS梗死灶与脑动脉灌注供血区分布不一致，主要集中 在代谢旺盛的微血管区域，周围水肿不明显，伴有星型胶质细胞增生。M ELAS患者累及神经系统的其他常见症状包括神经性耳聋、偏头痛、认 知功能受损、周围神经病、抑郁及一些精神症状等。隐性起病的神经 性耳聋常是MELAS的早期表现,常有家系遗传，在未发病的患者亲属中也 可发生。随访研
4、究发现超过半数的MELAS患者有不同程度的听力下降和 母系遗传的糖尿病和/或耳聋（MIDD）。其次，发病前出现不规则的偏 头痛也是MELAS患者早期的常见症状，头痛常发生在疾病的间歇期，推 测可能是线粒体能量代谢受损，一方面增加了神经元的兴奋性，另一方 面降低了诱发头痛的阈值所致。再次，MELAS患者发病时可有不同程度 的认知障碍，包括语言、记忆、定向力障碍等。最常见是前额叶的执行 功能受损,MRI上表现为脑干后部、扣带回的缺血样改变,可能与脑皮质 神经元变性有关。另外，少部分患者可出现周围神经病，表现轻微感 觉异常、袜套样麻木感等，以隐匿性、渐进性起病为主，常累及远端 肢体。2. MERR
5、F综合征即肌阵挛癫痫发作、小脑共济失调、乳酸血症和RRF,少数有智能低下、 痴呆，亦有神经聋、矮小、弓形足等畸形。脑电图显示为棘慢波综合， 肌活检见RRF、异常线粒体和包涵体。CT和MRI可见小脑萎缩和大脑白 质病变。基因检测可见8344或8356核苷酸点突变。3. KSS综合征 视网膜色素变性、心脏传导阻滞和眼外肌麻痹。多在20岁前发病，其 他症状可有头痛发作、肢体无力、矮小、智能低下，少数有内分泌功 能低下、甲状旁腺功能低、苍白球钙化、MRI皮层和白质异常信号。肌 活检少数患者可见RRF和异常线粒体，CT和MRI有的可见基底节钙化和 白质病变。基因检测特点为mt DNA缺失或大量重排。4.
6、 CPE0综合征各年龄均可发病，以儿童或成年早期发病为多。除眼外肌麻痹逐渐加 重，少数可伴有肢体无力、消瘦或萎缩。肌活检RRF、异常线粒体和包 涵体。基因检测变异大，可见mt DNA缺失或大量重排。5. Leigh病即主要为复合体W细胞色素氧化酶缺乏所致的亚急性坏死性脑脊髓病， 多有母系遗传史，2个月至3岁发病，少数亦有少年发病。较常见的临 床表现为喂养困难、共济失调、肌张力低及锥体束征。若脑干受累， 可致眼肌麻痹、视力、听力减低。少数可有精神运动性癫痫发作，病 理显示双侧对称性基底节和脑干灰质核团损害。影像学MRI有特征所见。 肌活检RR F和线粒体包涵体均少见。可见细胞色素C氧化酶缺乏。6
7、. Alpers病家族性原发性进行性大脑灰质萎缩症。多在出生后几个月发病，少数 亦有8岁以后发病，多有家族史。首发症状为癫痫发作，视力、听力减 退及皮层盲和皮层聋，可见轻偏瘫、失语、智力低下痴呆。病理 特点：皮层灰质神经细胞变性脱失，小血管和星形细胞增生，呈层性 坏变，MRI可见特征性层状异常信号。肌活检少数可见RRF和异常线粒 体。7. Menke 病 多在出生后几个月发病，3岁死亡，亦有报道儿童晚期发病，临床表现 卷发、癫痫发作、共济失调、锥体外系或锥体束征、智能低下、发育 迟缓。病理特点：脑萎缩神经细胞脱失伴白质病变，小脑Purkinje细 胞特征性改变为树突粗大、变长、分叉多。血铜含量
8、减低，肠粘膜铜 量升高。肌活检偶可见RRF和异常线粒体。8. Leber遗传性视神经病（LHON）突发性双侧视力减低和丧失。其发病高峰年龄为2024岁，最小5岁发 病。多数双侧视力丧失。少数先一眼发病，数周或数月后另眼亦发病。 多为球后视神经损害而致失明、黄斑区水肿和视网膜小血管病。男性 多见，至少有85%以上为青年男性，具有X-连锁遗传特点。本病多以视 神经损伤为主，较少伴有其他神经系统症状和体征，只少数报道伴有 共济失调、腱反射亢进、病理征和遗传性周围神经病（CMT）。CT、MR I影像学检查和肌活检多无特征性所见。9. 视网膜色素变性共济失调性周围神经病（NARP）Hol t于1990年
9、报道3代4个家族病例，其临床特点为视网膜色素变性、 共济失调、发育迟滞痴呆、抽搐、近端四肢无力伴感觉性周围神经病 等不同症状的组合。多在3岁前后发病，有报道其为母系遗传与Leigh 病并发，具有CT、MRI特征性改变，肌活检未证实RRF。10. 其他（1）Wolfram综合征为糖尿病伴有神经性聋，基因检测mtDNA点突变与MELAS 相同，为nt 3243；(2) 线粒体周围神经病并胃肠型脑病(M NGIE )基因检测mt DNA缺失。 临床特点为儿童期发病，眼外肌麻痹，感觉运动性神经病，常有假性 肠梗阻胃肠道症状。四 检查1. 电生理检查肌电图为常用首选检查之一,临床有肌无力、肌萎缩等肌病表
10、现时肌电 图检查尤其重要。多数为肌源性改变,少数病例也可见神经源改变或两 者兼有,偶见线粒体脑病患者肌电图正常。一些以脑病为主要表现的患 者,肌电图亦可见到神经源或肌源性改变。此为肌电图在线粒体疾病的 特征性所见。各种诱发电位检查,对各种脑病综合征的病变部位也具有 辅助诊断作用。脑电图在伴有抽搐、癫痫样发作的线粒体脑病具有重 要意义，其中以皮层损害为主的MELAS、MERRF、Alpers病不仅具有弥散 全脑性脑电失律,亦可有局灶性改变,特别可见癫痫脑电图特有的棘慢 波综合、尖波慢波综合。而Leigh病、KSS和Menke病的脑电图改变则相 对较轻，局灶或特征性改变较少。有些患者发病之初，虽有
11、发作性头痛， 尚未出现脑损害，脑电图不仅可见弥散性全脑失律，亦可见明显局灶性 病变,而线粒体肌病CPE0的脑电图却较少有阳性所见。心电图检查对KS S具有重要诊断意义。对母系遗传线粒体肌病合并心脏病变也具有重要 辅助诊断意义。2. 血清乳酸检查线粒体疾病血清乳酸值的升高也是重要诊断筛选指标。安静状态乳酸 值若大于1.8nm2.0nm,即为异常。特别是运动后乳酸值升高更有意义。 血清乳酸与丙酮酸的比值异常被认为是细胞内氧化还原代谢的指标。 此比值小于20为正常,在呼吸链缺陷时升高。通常情况下脑脊液乳酸值低于血清值，病理状态下可升高，仅见于MELAS等脑组织损害明显疾病， 其他类型线粒体疾病可见血
12、清乳酸升高而脑脊液乳酸值无明显升高。3. 影像学（CT、MRI）检查影像学（CT、MRI）的某些特征所见对线粒体脑肌病的临床诊断具有重 要辅助作用。MELAS可见两侧半球后部即颖、顶、枕叶皮层多发卒中样 异常信号，但其特点不按解剖血管分布，累及皮层和皮层下白质，可见皮 层的层状异常信号,Alpers病亦常见到上述征象。Leigh病的CT和MRI特 征性所见为对称性双侧基底节、丘脑、脑干等灰质核团损伤的异常信 号；而KSS则见散在的既见于灰质又见于白质的异常信号。4. 分子生物学进展和基因检测方法 近年随着遗传学和分子生物学的飞速发展，对线粒体脑肌病发病机制 的探索取得了显著进展。1五 诊断在对
13、本病进行诊断之前，应在详细询问病史、家族史和进行详细体格 检查的基础上，注意除外儿科较多见的中枢神经系统感染、神经系统 占位性疾病以及临床症状近似的其他遗传代谢病。及时进行肌活检等 检查，有助于确诊。六 治疗虽然近几年对本病分子基础的认识突飞猛进，但治疗选择仍然有限， 目前主要依靠支持疗法，而不是纠正根本缺陷。1. 药物治疗 联合用药，目前所用药物大致分为以下4方面：（1）清除氧自由基辅酶Q10、艾地苯醌、维生素C、维生素E等;（2）减少毒性产物二氯乙酸、二甲基甘氨酸等；（3）通过旁路传递电子辅酶Q10、艾地苯醌、琥珀酸盐、维生素K等；（4）补充代谢辅酶肌酸、肉碱、烟酰胺、硫胺素、核黄素等。辅
14、酶Q1 0和维生素C可以使维生素E保持活性状态，辅酶Q10又可以促进能量代 谢；二氯乙酸和维生素B1从不同方面作用于丙酮酸脱氢酶复合物，组 合运用可以加速氧化代谢，减少乳酸生成；辅酶Q10和琥珀酸均能作为 电子载体直接为复合酶II和III传递电子，故复合酶I缺陷的患者可以联 合使用；抗氧化剂作用于呼吸链的各个环节，可保护各种复合酶不被 氧自由基破坏。因此多年前便开始联合用药治疗ME。另外ME是由于氧 化磷酸化呼吸链的完整性被破坏所致的疾病，因此给予改善能量代谢 的各种药物有助于患者症状的缓解。但明确线粒体氧化磷酸化链条中 的某个因素缺乏非常困难，因此多种辅酶、维生素等改善能量代谢的 药物组成的
15、“鸡尾酒”疗法成了近些年治疗ME的主要方法。2. L-精氨酸作为氧化亚氮（NO）前体可诱发血管舒张，从而减少MELAS征患者的卒 中样发作。Kubota的研究表明MELAS卒中样发作急性期给予L-精氨酸治 疗后症状改善，磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低、N-乙酰天 门冬氨酸（NAA ）峰正常，这些都提示L-精氨酸可改善线粒体能量状态 及细胞活力。还有研究表明L-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和Y-氨 基丁酸的释放调节神经元的兴奋性。虽然L-精氨酸的安全性和确切作 用尚需长期随机对照试验来证实，但其为临床工作带来了希望。23. 运动疗法 运动训练作为ME有希望的治疗选择，包括阻力和耐力训练。(
16、1) 阻力训练理论基础是基因漂移学说。当mtDNA发生突变时就会导 致细胞内同时存在野生型和突变型mt DNA，即异质性。但mt DNA突变的 比例必须超过一个阈值，才能发生病变，对肌肉特定mt DNA突变患者的 两项研究证实了这种学说，这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变ntD NA,阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞，增加野 生型mt DNA/突变型mt DNA的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷。(2) 耐力训练规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增 加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性。以肌病为主要表现的ME患 者，有氧耐力运动可以提高肌力。4. 饮食疗法对不同缺陷的ME患者应用不同的饮食疗法：(1) 丙酮酸脱氢酶缺失患者，给予生酮饮食(碳水化合物降低，脂肪 含量升高)，可使患者线粒体生物合成增加和异质性向野生型mt DN
