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1、5-羟色胺、催乳素及皮质醇与血管迷走性晕厥摘要血管迷走性晕厥(Vasovagalsyncope,VVS)的发病机制尚不明确。中枢5-羟色胺(serotonin,5-HT)是一种神经递质，由色氨酸合成，储存于囊泡中。5-HT释放后与突触后膜不同的5-HT受体(SerOtOninreCePtor,5-HTR)结合，发挥不同的生物效应。参与心血管调节的中枢5-HTR主要包括5-HT1AR、5-HT2AR、5-HT3R.5-HT7R,其中5-HT1AR激活，降低交感神经反射，增高迷走神经反射，引起血压及(或)心率下降；5-HT3R参与BeZOld-JariSCh反射。中枢引HT可通过与5-HTlA5-
2、HT1B.5-HT2A/2C等受体结合促进催乳素(ProlaCtin,PRL)释放,同时中枢5-HT与5-HT1A、5-HTlB5-HT2A2C5-HT4受体结合促进皮质醇(CortiSol,Cor)释放。因此，PRL及Cor水平与中枢5-HT成正相关性。VVS患者在晕厥或晕厥先兆时PRL及Cor浓度显著增高，提示中枢5-HT可能与VVS发病过程有一定的相关性。关键词血管迷走性晕厥；儿童；5-羟色胺；催乳素；皮质醇晕厥是指一过性脑血流灌注减少、中断或缺氧导致的短暂性意识丧失且体位不能维持，随后能迅速自主恢复。自主神经介导性晕厥(autonomic-mediatedreflexsyncope,A
3、MS),占儿童晕厥的70%80%,是最常见的类型l-2o血管迷走性晕厥(Vasovagalsyncope,VVS)是AMS中最常见的一种，其发病机制尚未完全明确。目前，Bezold-Jarisch反射为普遍认同的病理生理机制3,除此之外，VVS还与自主神经功能障碍、低血容量状态、血管功能异常、儿茶酚胺及5-羟色胺(serotonin,5-HT)代谢紊乱4、脑血流调节异常、右侧岛叶萎缩、遗传学发病机制等多个机制有关。近年来，中枢5-HT触发心血管抑制反应备受关注。1 5-羟色胺能系统1.1 5-HT5-HT是一种单胺类神经递质，又称为血清素，作为一种缩血管物质，广泛分布于中枢神经系统(1%2%)
4、以及外周(90%),由于外周5-HT不易通过血-脑屏障(bloodbrainbaier,BBB)进入中枢神经系统，因此将5-HT分为中枢5-HT和外周5-HT两个独立的系统5。1.2 5-HT的生物化学合成5-HT以色氨酸(tryptophan,TP)为底物，在色氨酸羟化酶(tryptophanhydroxylase,TPH)的腐化下羟化为5-羟色氨酸(5-hydroxy-tryptophan,5-HTP),辅助因子为氧及四氢蝶口令。TPH为限速酶，分别为TPHl和TPH2两种亚型，其中TPH2主要负责中枢5-HT的催化。5-HTP再经5-羟色氨酸脱竣酶(5-hydroxytryptophan
5、decarboxylase,5-HTPDC)作用下合成5-HT,辅助因子为维生素B6、维生素B3及镁离子。外周血5-HT无法通过BBB进入中枢，TP可与载体蛋白结合主动转运通过BBB,所以中枢5-HT的产量与通过BBB的TP量有关5o1.3 5-HT的储存、代谢及功能外周5-HT主要由肠嗜铭细胞合成并储存，释放后通过5-HT转运体(SerOtOnintranSPOrter,SERT)被血小板迅速吸收并储存于血小板密集颗粒中。中枢5-HT位于中缝核脑干神经元合成，储存于囊泡中。中枢5-HT释放，与相应突触前膜或后膜受体结合，发挥不同生物效能。最终被位于轴突末端的SERT再摄取回突触前膜L5o中枢
6、及外周5-HT通过单胺氧化酶转化为5羟基口引噪乙醛(5-hydroxyindoleacetalydehyde),再在醛脱氢酶的作用下代谢为5-羟基呼I噪乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid,5-H1AA),中枢5-HIAA被主动运输至外周血，与外周血5-HIAA共同通过尿液排泄到体外L5o中枢5-HT在脑内参与多种生理功能及病理状态的调节，如睡眠、摄食、情绪、焦虑、体温、心血管功能、痛觉等。外周5-HT则参与胃肠道的运动、分泌和感觉调节，血小板的止血作用等5。1.4 5-HT受体5-HT受体(SerotoninreCePtor,5-HTR)根据功能、结构及信号传导等特性，共
7、分7种类型，分别为5-HT1R、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R5-HT5R.5-HT6R、5-HT7R,并有14种不同的亚型5。中枢5-HTR在突触前膜及突触后膜均有分布，根据其不同信号传导特性与5-HT结合后发挥不同生物效应。有报道显示,参与心血管调节的中枢5-HTR主要包括5-HTlAR5-HT2AR5-HT3R、5-HT7R6。中枢5-HT对血压的影响为3个阶段，短暂下降期、上升期、持续下降期。短暂下降期：中枢5-HT释放，位于延髓头端腹外侧(rostralVentrolateralmeduUa,RVLM)及孤束核(nucleustractussolitarius,NTS)的5
8、-HTIAR、5-HT3R激活，迷走神经反射增加、交感神经反射降低，引起心率、血压下降6,其中5-HT3R通过启动BeZokI-JariSCh反射发挥作用7。5-HT1AR可直接作用于迷走传入神经元末梢；5-HT3R作用于迷走传入神经元末梢有两种假说6：(1)中枢5-HT直接作用于突触后轴突5-HT3R,兴奋迷走神经元；(2)中枢5-HT刺激神经胶质细胞释放谷氨酸，同时激活5-HT3R及NMDA受体、非NMDA受体，兴奋迷走传入神经元末梢。上升期：位于RVLM的5-HT2AR激活，兴奋交感神经、抑制迷走神经，升高心率、血压7。平台期：位于NTS的5-HT1B/1DR、5-HT5A/5BR抑制心
9、脏交感神经末梢释放去甲肾上腺素，导致心率及血压下降，但目前尚无证据证实。此外，中枢5-HT7R在心血管调节的作用机制尚不明确，在大鼠试验中，心内注射5-HT7R拮抗剂SB-269970后，可阻断压力感受器、化学感受器等作用于迷走神经，维持心率；但在清醒大鼠实验中，中枢注射SB-269970可引起血压升高。在外周位于血管平滑肌5-HT1BR、5-HT2AR激活，收缩血管，升高血压；位于血管平滑肌的5-HT7R激活，舒张静脉血管，降低血压6o健康人中，各个受体相互协同，保证正常血压和心率。在VVS患儿中5-HT1AR、5-HT3R可能为主要受体，引起迷走神经兴奋升高，交感神经兴奋降低，导致血压、心
10、率下降。2中枢5-HT与催乳素、皮质醇中枢5-HT同时参与下丘脑(hypothalamus,POAH)对神经内分泌系统的调控。POAH是大脑皮层调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢所在，调节着体温、摄食、水平衡、血糖和内分泌腺活动等重要的生理功能。5-HT释放后，传递至POAH,再至神经垂体及腺垂体，从而调节促肾上腺皮质激素释放激素、抗利尿激素、生长激素释放激素、催产素等激素释放，其中代表产物为催乳素(prolactin,PRL)皮质醇(cortisol,Cor)生长激素等8。文献9研究表明，应用提高中枢5-HT活性的药物可升高血浆中PRL及Cor水平，表明中枢5-HT释放可引起PRL、C
11、Or释放。2.1 中枢5-HT5-HTR与PRL中枢5-HT可调节PRL的释放，其机制可能有以下3种：(1)抑制催乳素释放抑制因子(Prolactinreleaseinhibitingfactor,PIF)10；(2)刺激催乳素释放因子(prolactinreleasingfactor,PRF)11；(3)直接刺激血管活性肠蛋白(Vasoactiveintestinalprotein,VlP)或间接刺激伽马氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)神经元增力U催产素水平来调节PRL释放ll-12oBarofSky等13通过切断乳鼠中缝核背侧神经元(即5-HT神经元分布位
12、置)后发现，中枢5-HT水平降低后，乳鼠血浆PRL水平显著降低。BarofSky等进一步对乳鼠应用5-HT合成抑制剂氯苯丙氨酸后发现，乳鼠血浆PRL浓度明显降低。Crosignani等14对产后妇女应用5-HT拮抗剂后发现，产后妇女血浆PRL水平明显降低。上述实验均表明，中枢5-HT水平下降后，可同时降低血浆PRL的水平Bagdy等15通过给大鼠静脉注射5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT及IPSaPirone后发现，大鼠血浆PRL浓度显著升高。Bagdy等继续在上述实验给大鼠静脉注射5-HT2A/2C受体激动剂DOl后发现,大鼠血浆PRL浓度显著增加。上述试验均提示应用相应5-HTR激动
13、剂后，中枢5-HT反应性增加的同时，血浆PRL亦有升高。以上试验均表明，中枢5-HT反应性与血浆PRL水平正相关，其中参与调节的相关受体为5-HT1A、5-HT1B.5-HT2A/2C受体，因此，血浆PRL可能作为评估中枢5-HT水平的外周指标之一。2.2 中枢5-HT、5-HTR与Cor大多数研究认为中枢5-HT有促进Cor生成的作用。中枢5-HT释放后，传递至PoAH,释放促肾上腺皮质激素释放激素，再通过下丘脑室旁核(Paraventriculamucleusofthehypothalamus,PVH)的肽能神经元轴突到达腺垂体(adenohypophysis)释放肾上腺皮质激素(adre
14、nalcortexhormones,ACTH),共同作用于HPA轴，进一步释放Cor11。HinSOn等16在1989年发现5-HT通过增加肾上腺的血液流动，可以直接促进糖皮质类激素的释放，并且这种刺激作用与5-HT水平正相关。HeiSIer等17通过检测小鼠HPA轴激活后在PVH中5-HTRmRNA的表达，发现5-HT2c受体表达水平最高。应用5-HT2C激动剂后，PVH-CRH神经元持续去极化激活HPA轴，而再应用5-HT2C拮抗剂后可阻断此效应，表明5-HT2C受体参与了PVH-CRH去极化激活HPA轴的过程。文献11,18-19表明，在大鼠实验中发现5-HTlAlB5-HT2A/2C和
15、5-HT3受体可引起ACTH释放，并通过HPA轴释放皮质酮。另外，Contesse等20发现5-HT可通过激活与腺昔酸环化酶(adenylylcyclase,ADCY)和Ca2+内流耦合的5-HT4受体来刺激COr分泌。上述实验均表明，中枢5-HT的反应性与HPA轴相关糖皮质类激素释放呈正相关，其中参与调节的受体主要包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A2C5-HT4等受体，因此血浆Cor浓度同样可作为评估中枢5-HT水平的外周指标之一。2.3 中枢5-HT、PRLCor与VVS本课题组前期研究发现，中枢5-HT可能参与了VVS的发病过程21。我们对VVS患儿基础状态及晕厥、晕厥先兆时进
16、行血小板5-HT测定，其水平与晕厥及晕厥先兆时较静息状态明显升高。有研究指出血小板5-HT与中枢5-HT在SERT重摄取、储存、代谢及释放机制具有相似性，血小板5-HT可作为测量中枢5-HT的外周指标之一22,但这个结论还存在分歧。Theodorakis等23研究发现，血浆PRL、Cor作为反映中枢5-HT的外周指标，在VVS发病中显著升高。选取36例VVS患者进行直立倾斜试验(head-uptilttest,HUTT),结果显示HUTT试验后患者血浆Cor、PRL水平较其基础状态显著增高，提示中枢5-HT反应性增高，表明中枢5-HT参与VVS发生。Theodorakis等24进一步对VVS患者及健康人通过静脉注射选择性5-HT再摄取抑制剂(Selectiveserotoninreuptakeinhibito
