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1、生姜减少化疗引起的急性恶心：URCC CCOP研究576例摘要尽管止吐药在接受化疗的患者中广泛使用，但仍有70%以上的患者会出现恶心症状。在双盲、多中心对照的临床试验中，我们将744名癌症患者随机分为四组：1）安慰剂组，2）0.5g生姜组，3）1.0g生姜组，4）1.5g生姜组。首先以患者的恶心发生率和程度为基线进行一个周期观察，然后在接下来的两个周期里，观察患者在使用分配给他们的研究药物后所出现的相关症状。在所有被观察的周期中，患者第1天都接受5-HT3受体拮抗剂的止吐治疗。然后在化疗前，患者服用生姜胶囊（250mg）或安慰剂2次，每3天1次，共6天，直到化疗前的一天停药。在每个周期中（1-
2、4天）的恶心程度用“7点评定量表”来表示。（“1”=“不恶心”至“7”=“非常恶心”）。而主要的结果评定取决于生姜的剂量和疗效在第1天对化疗所引起恶心的减轻程度。结果共有576例患者被纳入最终分析（91%为女性，平均年龄为53岁）。混合模型分析显示：在化疗第1天，各个剂量的生姜组与安慰剂组相比，能显著减轻急性恶心的严重度（P=0.03）。而最大程度的减轻发生在0.5g和1.0g生姜组（分别是P=0.017，P=0.036）。在化疗所引起的急性恶心中，预期性恶心是一个关键因素（P100,000/L。这个研究是一个/期，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验。它是由23个从事肿瘤学的私人组织所管理的，由
3、国家癌症研究所的社区临床肿瘤学计划（CCOP）和罗切斯特大学附属的癌症中心CCOP研究基地共同筹集资金所设立的。这项研究的首要目标是用以确定：生姜作为补充用药，是否能减少已接受标准的5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松治疗的患者所出现的急性CIN（第1天出现的恶心）。罗切斯特大学机构审查委员会和每个参与的站点达成协议：每位病人需填写书面知情同意书。这项研究已在Clinical Trials.govNCT00040742注册。不规则的数据由CCOP网随机分层，在每个网站，计算机通过程序块大小随机生成8区数表，并随机分配给四个组中的一组病人（安慰剂组，0.5g生姜组，1.0g生姜组，1.5g生姜组），
4、随机分配给四个组的比例为1:1:1:1。研究药物生姜和安慰剂胶囊由Aphios 公司在Wobum, MA生产。生姜胶囊含有从姜根中提纯的液体（Z.officinale），8.5mg浓缩的姜辣素、姜油酮，美烯酚，它们相当于250mg的姜根，另外加上橄榄油等其他辅料，以提高增溶和生物利用度。安慰剂胶囊只是由额外含有更高层次辅料的橄榄油组成，主要目的是与生姜胶囊的重量一致。生姜胶囊和安慰剂胶囊都被双层包埋为“0”号，白色，不透明，装有氮帽的坚硬胶囊。在这两个产品之间，双层包埋和氮帽可以掩盖两者在气味或者颜色的不同。胶囊（生姜或安慰剂）由吸塑包装，6粒一盒，早晚2次，每次3粒。每个研究组的吸塑包装的内
5、容是：第1组（安慰剂组）=3粒安慰剂胶囊（每天2次）；第2组（每日0.5g生姜剂量组）=2粒安慰剂胶囊和1粒生姜胶囊，每天2次；第3组（每日1.0g生姜剂量组）=1粒安慰剂胶囊和2粒生姜胶囊，每天2次；第4组（每日1.5g生姜剂量组）=3粒生姜胶囊，每天2次。步骤首先确定围绕每个灌注化疗的研究目的：观察时间为化疗前的1-3天，行灌注化疗第1天，化疗后第2-4天。所有病人在所有周期性化疗的第1天接受5-HT3拮抗剂联合地塞米松治疗，然后病人都在第2和3个化疗周期开始前3天使用药物，使用研究药物共计6天，每天2次。每个周期结束时药片计数要符合规定。用由Burish5和Carey6制订，曾用于大型临
6、床试验13，14，26，28，现修订后的“四天病人报告日记”来衡量恶心和呕吐的程度。病人在每个周期的3个4天中（基线周期，研究周期2，研究周期3）运用“7点评定量表”（“1”=“不恶心”至“7”=“非常恶心”）每天分4次（早上，下午，旁晚，夜里）记录恶心的程度。同时也记录抗恶心呕吐药物的用量。一份13种症状的列表用于评估生姜潜在的副作用，并用11个等级从0（不存在）到10（像你想象的一样糟糕）去评价预期性恶心7，29。在基线周期中，一次性完成症状记录（即：第4天完成）；在第2、3个周期中分3次完成（即：使用研究药物开时前的第4天，化疗前第1天以及完成使用药物后的第4天）。用恶心症状列表分析预期
7、性恶心，并在化疗前第1天完成。基础治疗和后续治疗的生存质量评估使用的是慢性疾病治疗之27项功能评估法。统计分析所有统计检验在取双尾0.05水平上进行，数据均在意向性分析基础上进行分析。急性恶心的严重程度以第1天傍晚和夜间反应的平均值和最大值作为标准进行评估。为了能够准确的分析急性恶心的严重程度，必须确保病人在接受化疗前1天，已经记录好为期4天的恶心严重程度评级。我们排除了第1天上午和下午出现的恶心反应，因为一个病人在接受化疗之前不可能接受任何评级。延迟性恶心的严重程度以第2、3天反应的平均值和最大值作为标准进行评估。后续恶心的严重程度以第4天反应的平均值和最大值作为标准进行评估。在协议中，恶心
8、得平均严重程度是最主要的测量结果，而恶心的最大严重度（即：最严重的恶心）则被视为与病人的个人看法更相关。混合模型分析和第3种类型的固定效应试验采用了Kenward-Roger 的自由度，它曾经被用于基线研究中第1天恶心平均值和最大值的改变的检查。模型中的固定效应是由受试对象之间及受试对象内变化组成的剂量，周期与剂量*循环互动和随机效应。在假设随机缺失的情况下，漏失值在使用这种方法时应该不会造成较大偏差。然而，我们在通过多元方程（基于链式方程的多种插补，MICE）进行检验时，在结果中的变化是较小的。同时，我们用对比法来估计和检验任何剂量的安慰剂和生姜的规模效应。对于每剂生姜和安慰剂之间，也可以用
9、Tukey-Kramer程序进行多重比较来估计和检验。而相似的分析法也被用来研究作为次要结果的延迟性恶心，生存质量和呕吐情况。为研究预期性恶心的效应，将化疗前恶心症状列表评分作为混合模型的协变量，运用9.2版本SAS（PROC MIXED）和2.9.1版本（MICE软件包版本）进行计算。结果患者特征从2002年6月到2008年12月，共有744例癌症患者加入并被随机分为4个组（图1）。在这744例患者中，有662例完成了在使用研究药物前的基线测定。在这662例患者中，有562例（85%）完成了第2个研究周期（即：第1个使用药物周期），471例（71%）完成了第3个周期（即：第2个使用药物周期）
10、。此处进行的报告分析是由第2或3研究周期的576名（87%）患者所提供的评估数据。基线特征相当于跨治疗组（表1）。大部分患者是白人（91%），女性（93%），平均年龄为53岁，最常见的癌症类型为乳腺癌（74%），胃肠癌（8%）和肺癌（6%）。？（图1）？（表1）未完成研究的原因包括：改变参与想法（N=81），不完整的参与形式（N=36），胃肠道症状（N=32），其他医疗原因（N=31），结束化疗（N=22），化疗毒性（N=19）。缺席基线测试最主要的两个原因是：改变参与想法（N=36；43%）和不完整的参与形式（N-=11,13%），这两个也是缺席参与第2、3周期研究的原因。但这在以基线测试为
11、基础的标准上对于均数差异没有意义或者统计学意义（NAv平均范围为2.2至2.6；NMx平均范围为2.5至2.9，或生存质量平均范围为71至72）。在治疗组或研究周期中，合规的研究药物没有显著的差异（安慰剂组=93%服从率，0.5g生姜组=83%服从率，1.0g生姜组=90%服从率，1.5g生姜组=84%服从率）。在为期四天的日记里，要求病人记录他们在化疗后所使用的止吐药物的次数。止吐药分为四种类型：第1类（格拉司琼，昂丹司琼，甲磺酸多拉司琼，托烷司琼），第2类（丙氯拉嗪），第3类（地塞米松）和第4类（胃复安）。治疗组中使用止吐药物没有显著差异。总体而言，大多数患者都记录他们使用了止吐药，但相较
12、于生姜组而言，安慰剂组使用了更多的止吐药。生姜对化疗相关恶心的影响这项临床试验主要目的是明确生姜是否比安慰剂更有效的减轻化疗第1天（即：急性恶心）恶心的严重程度。最初，在以基线作为协变量，对安慰剂治疗急性恶心的日记里评估值进行方差分析。然而，基线和治疗后结果有一个特定的偏度，在使用基线作为协变量进行方差分析时，会造成高基线，不成比例的影响。改变评分显示没有偏度。因此，在改变评分时，混合模型分析是将两个周期中的相关信息结合起来（如：研究周期，获得更高效应和评估任何差异）。横跨第2、3研究周期的混合模型分析，使用的是NAv和NMx，在研究周期中发现：较安慰剂而言，所有生姜剂量均能显著降低急性CIN。（各自的P=0.013和0.003，图2）。最小二乘法差异结果表明：每天使用0.5g和1.0g的生姜可以最有效的减少急性CIN（表2）。这项研究的次要目标是确认生姜在延迟性恶心、预期性恶心即接受化疗患者的生存质量方面是否有效。所以我们使用混合模型分析第2、3天所有时段的延迟性恶心，并分析当患者不再使用研究药物的随后4天出现的恶心。结果发现，尽管较安慰剂而言，所有生姜组能够显著减轻第1天急性恶心，而作为补充药物，在延迟性恶心（第2、3天）和后续恶心（第4天）中，其作
