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1、阿尔茨海默病药的作用机制与代表药的研究进展随着人类平均寿命的逐年增加，阿尔茨海默病（AD，老年痴呆症）已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势。目前已得到美国FDA 批准的临床药物仅限于胆碱酯酶抑制剂和NMDA 受体拮抗剂, 这些药物虽然能缓解症状, 也能在一定程度上改善患者的认知和行为能力, 但疗效有限, 且难以逆转疾病进展。近年来, 随着对AD病理机制研究的逐渐深入, 新的药物作用靶点不断被发现, 以淀粉样蛋白、tau蛋白等为靶点开发的药物以及多种神经保护剂得到深入研究, 其中某些候选化合物已经进入临床试验, 为AD的治疗带来新的希望。本文根据药物作用靶点和机制对
2、目前AD的药物研究进展做一综述。1. 影响神经递质的药物。11 改善中枢胆碱能神经系统的药物胆碱能学说是较早得到公认的AD 学说, 该学说认为早期基底前脑胆碱能神经元丢失是AD的主要病理特征之一, 乙酰胆碱的减少导致学习、记忆等功能减退。胆碱酯酶抑制剂、M 胆碱能受体激动剂和N 胆碱能受体激动剂等能够从提高递质水平、增加受体激活等方面改善胆碱能神经系统功能, 从而缓解AD症状。目前美国FDA批准的治疗AD 的药物包括4 种胆碱酯酶抑制剂: 他克林、利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他敏。第1个上市的他克林由于半衰期短、不良反应多、患者耐受性差等原因在临床上的应用逐渐减少, 其后上市
3、的利凡斯的明、多奈哌齐、加兰他敏等的药理作用与他克林类似, 但不良反应少,其中多奈哌齐已被批准用于治疗重症AD。另外我国研究者发现的天然产物石杉碱甲也属于胆碱酯酶抑制剂。调查显示50%AD患者接受胆碱酯酶抑制剂治疗后认知功能可稳定1年以上。12 调节谷氨酸水平的药物谷氨酸受体介导的兴奋性毒性是AD脑中神经元病变的原因之一。美金刚为非竞争性NMDA受体拮抗剂, 可抑制NMDA 受体的过度激活以减少兴奋性毒性、保护神经元, 同时不影响认知所需要的NMDA 受体的生理性活化。美金刚不但能提高AD 患者的认知能力, 还可改善易怒、妄想等精神症状, 在美国和欧洲已被批准用于中度到重症
4、AD患者的治疗。1. 3 作用于其他神经递质的药物除了上述两种递质以外, 其他神经递质如5-羟色胺(5-HT)、组胺等也可影响AD患者的认知功能。5-HT 有多种受体亚型, 其中5-HT1A、5-HT4、5-HT6等主要分布在与学习记忆相关的脑区,可作为AD 药物开发的靶点。体内外实验表明5-HT6受体拮抗剂可通过调节乙酰胆碱释放提高认知和记忆能力, 还可改善AD 患者的抑郁症状, 目前多种5-HT6拮抗剂已进入临床试验。组胺受体亚型H 3主要表达于中枢, 可调节5HT、 氨基丁酸、乙酰胆碱等多种神经递质的释放, 调控情绪与认知功能。H 3 拮抗剂GSK189254可促进皮
5、层和海马中乙酰胆碱等递质的释放, 从而改善大鼠在多项认知能力测试中的表现, 对治疗AD也有一定的应用前景2 作用于淀粉样蛋白(A)的药物。淀粉样蛋白( am y b id , A) 的过度生成与异常积聚是导致AD 患者神经元死亡的主要原因, 在AD 的发生发展中起着极为重要的作用, 因而针对A代谢与聚集相关靶点的药物研发也是目前AD防治药物研究的重点, 其中A合成的关键酶-分泌酶抑制剂的研究最受重视, 进展迅速。其中代表性的-分泌酶抑制剂司马西特( semagacestat)目前处于大规模的期临床试验阶段.3. 作用于tau蛋白的药物微管相关蛋白tau异
6、常磷酸化所导致的神经纤维缠结也是AD的一个重要病理特征。在病理情况下, tau蛋白异常高度磷酸化使其容易自动聚合为成对的螺旋结构, 从而破坏细胞骨架的稳态, 引起神经纤维缠结; 微管结构异常还可导致细胞内轴浆运输功能障碍, 无法正常输送营养物质, 致使神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。据此, 抑制tau蛋白异常磷酸化、维持微管蛋白稳定性有助于保护神经元, 缓解AD病情. 在影响tau蛋白磷酸化的多种激酶中, 糖原合成酶3( GSK3) 具有重要作用。tau蛋白上有多个GSK3 的磷酸化位点, 过表达GSK3的转基因小鼠出现tau蛋白过度磷酸化及行为能力减退, 而GSK3抑制剂可降低动物
7、脑内tau蛋白磷酸化程度以及不溶性tau蛋白的水平, 由此表明GSK3可作为抑制tau蛋白过度磷酸化的靶点。目前GSK3特异性抑制剂SB-415286等已进入临床试验。另外八肽NAP咖啡因等也具有抑制过度磷酸化的作用, 正在进一步研究中.4.神经保护药物AD是一种病理过程极其复杂的神经退行性疾病, 神经元可受到氧化应激、兴奋性毒性、炎症反应等多种因素侵袭, 最终死亡并造成神经系统功能障碍。因此从多个环节加强对神经元的保护、维持其正常功能也是治疗AD 的重要措施。抗氧化剂、非甾体类抗炎药、神经生长因子( NGF)、代谢增强药物等均对神经元有保护作用。除此之外, 线粒体功能障碍
8、也是导致神经元损伤的重要因素,线粒体是活性氧族( ROS) 的主要来源, 因此线粒体的氧化损伤在神经退行性病变中是最早发生的, 维持线粒体的正常功能对于细胞存活至关重要。线粒体稳定剂、以线粒体为靶点的抗氧化剂等可实现对线粒体的保护作用。4.1 褪黑素（MT）是色氨酸代谢产物，具有对抗氧自由基的作用，并抑制A的产生。4.2 维生素E 维生素E 能捕获氧自由基。在动物实验和细胞培养中，它可以减缓神经细胞损伤和死亡。但没有发现维生素E 能提高认知功能。鉴于每日服用维生素E 3 000 U 是安全的，且容易得到及患者能很好地耐受，美国精神病学会建议可以考虑将其与ChEI 合用。4.3 银杏制剂（Egb
9、761,Ginkgo biloba）银杏制剂是一种银杏提取物，对中枢神经系统的作用与其抗炎、抗氧化从而提供膜保护作用有关，也与其神经递质调节作用有关。Egb761 能提高老年动物海马毒蕈碱受体密度，并增加海马突触体对胆碱摄取的亲和力。同时对缺血低氧表现出保护作用，并可以捕捉自由基，因而可能具有拟胆碱和抗氧化的作用。认知功能和社会功能得到改善。Egb761 的不良反应相对较小，AD 患者服用Egb761是安全的，但仍有胃肠道反应，并延长正常的出血时间，不能用于抗凝治疗的患者。4.4 单胺氧化酶抑制药 包括丙炔苯丙胺、lazabemide及MDL-72974A。已知单胺氧化酶水平随年龄增长。丙炔苯
10、丙胺为选择性B 型单胺氧化酶抑制药，其作用机制是能够抑制氧化脱氨基，对抗与多巴胺分解代谢有关的氧化应激，减少自由基的产生，并能增加儿茶酚胺的水平。lazabemide 是特异性、高选择、可逆性单胺氧化酶W 抑制药。lazabemide 治疗可以减少AD 患者脑内自由基的形成，减少氧化应激。此外，由于抑制单胺氧化酶B 使中枢神经系统内多巴胺水平正常化，从而改善认知功能。在临床尚未发现lazabemide 与其他药物有明显的相互作用。4.5 细菌性生物碱（K-252a,K-252b,和staurosporine）将细菌性生物碱置大鼠海马神经元培养中，极低浓度时即对低氧、谷氨酸A引起脑细胞损伤有明显
11、保护作用，且这一生物碱能减轻海人藻酸引起的学习记忆障碍。4.6 神经酰胺（ceramide）神经酰胺是一种天然存在的神经鞘脂，对A和FeSO4引起海马神经元毒性有保护作用，表明它能增加神经元对氧化性损伤的抗性。4.7 尼莫地平（nimodipnie）尼莫地平对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好的效果。我国和德国几乎同时将尼莫地平试用于早老性痴呆、血管性痴呆和其他类型痴呆。结果表明该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用。5. 结束语随着对AD病理机制的深入研究以及药物研发的飞速进步, 越来越多安全有效的药物将会进入临床应用, 使AD的预防与治疗获得新的突破。【参考文献】1. 郭静静，廖红 阿尔茨海默病治疗药物的研究进展 中国药科大学学报Joumal of China Pham aceutical University 2010,41(5):395-4002. 祝世发，陈虹，周颖 阿尔茨海默病的治疗进展 石河子大学药学院，832002，Herald of Medicine Vol.25 No.6 June 20063. 谭初兵，何琼，徐为人 阿尔茨海默病治疗药物司马西特 新药述评 Chinese Journal of New Drugs 2010,19(21)
