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1、钙通道阻滞剂的研究进展钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB) 又称Ca2+拮抗剂,是药理学、化学结构、生理作用和临床应用呈多样性的一组药物, 是心血管病药物治疗学发展中继 受体阻滞剂后的又一个具有重要地位的药物。CCB不仅是治疗心血管病重要而常用的药物之一, 目前其治疗范围又扩增至其他领域。1. CCB的分类 1992年国际药理联合会又将钙通道阻滞剂分为三类: I类是选择性作用于 L型钙通道的药物，其又细分为三个亚类:Ia类二氢吡啶类，Ib类地尔硫草类，Ic类苯烷胺类; II类是作用于T、N、P型钙通道的药物; III类是非选择性通道调节剂。在选择性的L型钙
2、通道中，多数药物的结合部位在分子结构的Al亚单位，根据Al亚单位上不同结合位点，CCB在结构上主要分为4类: 二氢吡啶类: 硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、拉西地平、依拉地平、马卡地平、贝尼地平等; 硫氮酮( 1，5-苯噻嗪衍生物) 类: 硫氮酮、克伦地平、二氯呋利等; 苯烷(维拉帕米)类: 维拉帕米、加洛帕米、噻帕米、戈洛帕米等; 氟桂利嗪类: 氟桂利嗪等1-2。2. 钙通道阻滞剂的药理作用1）降低心脏负荷和心肌代谢 CCB阻滞Ca2+经通道内流,使心肌胞浆内游离的Ca2+浓度降低,心肌收缩力相应减弱,心脏做功减少,心肌耗氧相应降低;此外由于扩
3、张血管和降低血压也使回心血流减少,后负荷减轻,在总体上降低心肌代谢。CCB还抑制窦房结电位的发放频率、振幅和传导速度,减慢心率,在离体心脏标本上其减慢房室传导的作用最强,但在整体上则由于用量小和交感反射而使心率及房室传导加快。2）松弛血管、支气管和胆管平滑肌 研究证实, CCB对由5 -羟色胺(5 -HT)、去甲肾上腺素(NA)所致的血管收缩也有松弛作用;尤其当冠脉处于收缩状态时,其舒张作用亦明显;对周围血管包括肾、脑、肠系膜、肢体血管也有舒张作用,降低总外周阻力。3）保护脑、肝、肾功能 CCB对肝细胞具有保护作用,能增强肝细胞抗毒能力和阻止肝脏纤维化的发展, CCB对肾功能有重要的保护作用并
4、对肾血流动力学产生影响,包括扩张肾入球和出球小动脉,增加肾血流量和肾小球滤过率,降低体循环压力和减轻肾脏肥大3。4）对抗血小板黏附、聚集和释放 在多数情况下,血小板活化与胞浆中Ca2+浓度升高有关,国内报道, CCB对血小板黏附、聚集和释放等活化反应有明显的抑制4。其机制主要是抑制血小板Ca2+的跨膜内流和血小板内存Ca2+的动员;另通过干扰AA代谢,减少TXA2生成而产生对血小板功能的抑制。5）抗氧自由基CCB具有抗自由基(OFR)的作用,能减轻和消除OFR对细胞的损害。6）对抗动脉粥样硬化 从动脉粥样硬化斑块形成到斑块溃疡、破裂和管腔闭塞的过程中, Ca2+的积聚、钙化逐渐增加和Ca2+作
5、为第二信使在平滑肌细胞的迁移、增殖及在基质成分的形成中起主要的作用,可延缓主动脉平滑肌细胞受刺激所致的移行,加速血循环中低密度脂蛋白(LDL-ch)的清除。3.CCB在心血管系统的临床应用 1）治疗心绞痛: 盐酸维拉帕米( 异搏定)、地尔硫 都是强力冠状动脉扩张剂, 治疗该病有良效。其作用可能是由于: 对心脏的负性肌力、负性频率、负性传导作用, 降低心肌耗氧。扩张外周血管、降低红细胞钙含量, 降低大血管阻力, 降低心脏后负荷, 降低室壁张力, 缩短射血时间, 减少心肌耗氧。强力扩张冠状血管、解除冠状动脉痉挛、增加冠状动脉血流量。阻止钙进入交感神经末梢, 抑制交感递质去甲肾上腺素的释放, 其抗交
6、感作用在心肌缺血时发挥有利影响。 2）抗高血压：CCB阻滞钙进入血管平滑肌、心肌、传导组织及窦房结,引起血管扩张, 心动过缓,心缩力减弱及传导减慢, 因而使血压下降5。常用的有硝苯地平(心痛定) 、尼群地平、盐酸尼卡地平、盐酸维拉帕米、地尔硫卓等。3)治疗心律失常: 盐酸维拉帕米静脉注射为目前治疗阵发性室上性心动过速的首选方法, 特别是窦性及房室交界区心动过速的治疗, 对室上性心律失常兼有高血压或心绞痛的患者特别适宜。盐酸维拉帕米最有效, 地尔硫卓稍逊。4）对缺血心肌的保护作用: CCB阻止钙内流, 可限制细胞内及线粒体钙累积, 保护线粒体功能使之不受破坏, 从而改善缺血细胞的生命力, 改善缺
7、血区的心功能。5）肥厚性心肌病：盐酸维拉帕米能降低流出道的堵塞, 增加左室舒张期充盈速率, 改善患者症状, 增加运动耐量, 但本药对防止该病患者的室性心律失常及猝死方面无作用。地尔硫能改善肥厚性心肌病的症状。6）治疗心力衰竭, 改善左室功能: CCB增强心肌供氧量,抗心力衰竭; 同时改善左室舒张活动指数, 从而改善左室功能.以扩张血管为主的心痛定有利于治疗心力衰竭。7）动脉粥样硬化(AS)：钙通道阻滞剂是主要是通过对电压依赖性钙通道的抑制作用而阻止钙离子进入细胞内。还能抑制单核细胞黏附, 抑制生长因子的释放, 抑制平滑肌细胞增生和迁移, 维持内皮细胞正常功能, 抑制血小板聚集, 抑制脂质过氧化
8、, 在高胆固醇环境下维持内皮细胞正常通透性, 减少巨噬细胞对胆固醇的摄入, 延缓钙的摄入6。4.钙通道阻滞剂的临床新用途 1）CCB在肾脏疾患中的应用：CCB在肾脏疾患中的应用主要有三方面7:急性肾功能衰竭(ARF):CCB 对ARF的防治作用已得到公认。CCB 对各种因素所致的急性肾功能损害有保护和改善作用。慢性肾功能衰竭(CHF)。肾移植及围肾移植期长期使用CCB具有较好的疗效。2）钙通道阻滞剂在神经科疾病中的应用: 由于各种神经系统病理状态与Ca2+内流有关, 因此, CCB在神经系统疾病中亦有较广泛应用: 防治脑血管痉挛及缺血。CCB治疗周期性偏头痛和蛛网膜下腔动脉瘤出血最为有效。CC
9、B对癫痛发作、阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化的治疗是有效的。3）CCB 在妇产科的应用: CCB在妇产科方面亦有应用的指征, 妊娠高血压的病理基础是血管对收缩刺激敏感性增高。长效CCB治疗轻、中度妊娠高血压不仅有效, 而且安全, 目前在产科 CCB 越来越普遍地用于分娩早产和妊娠引起的高血压损害。4）CCB 在皮肤科的应用: CCB 通过阻滞Ca2+内流, 抑制肥大细胞脱颗粒从而作用于I型变态反应的始动部位, 如与抗组胺药联用, 多环节抗过敏, 则效果更佳。冻疮方法8与寒冷有关的脉管性皮肤病9雷诺病及雷诺现象10。 5）CCB 与青光眼: CCB 具有减少钙离子内流, 扩张血管, 缓解痉挛
10、, 改善视乳头血供11, 拮抗血管内皮素, 降低眼压, 保护视神经, 抑制成纤维细胞黏附等作用, 成为治疗青光眼的一类新药, 尤其是正常眼压性青光眼方面具有不可替代的作用。 6）CCB 在急性胰腺炎中的应用: 维拉帕米可以抑制炎性细胞因子的产生及释放, 能有效抑制血清淀粉酶活性, 改善胰腺组织水肿和炎性细胞浸润, 保护细胞免受损伤, 呈现出一定的保护作用12。 7)CCB 治疗消化性溃疡: 其治疗消化性溃疡、改善临床症状的机制是: 抑制胃酸分泌; 增加胃黏膜血流量; 降低胃壁张力。 8)钙通道阻滞剂与新生儿缺氧缺血性脑病13: 对新生儿缺氧缺血性脑病的保护主要通过阻止Ca2+内流所导致的一系列
11、病理反应过程。常用的钙通道阻滞剂尼莫地平, 具脂溶性、极易透过血脑屏障, 使 L型电压敏感通道失活, 阻滞钙内流。 5.新型长效钙通道阻滞剂的问世 1)贝尼地平 贝尼地平是新的第二代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂14。 2)尼呋地平 尼呋地平延长妊娠期减少早产的成功率更高。 3)西尼地平 刘英等15报道，西尼地平(clinidipine)是第3代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，对L型和N型钙通道均有较强的阻滞作用，具有较好的降压疗效和抗动脉粥样硬化效应。 4）米贝拉地尔 L/T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔更能缩小心肌梗死病灶。 5）乐卡地平 研究表明，乐卡地平同硝苯地平缓释制剂、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平肠
12、溶片以及尼群地平的疗效类似，而耐受性良好，常见的不良反应较少。 6）马尼地平 在伴有II型糖尿病的老年患者中，合用马尼地平地拉普利组与奥美沙坦氢氯噻嗪治疗组显示出同样有效的降低血压水平，而且，表现出良好的耐受性。 参考文献1杨德志.社区高发性高血压3种治万方案的成本-效果分析J.中国医药指南,2010,8(7):76-772刘文侠.非洛地平缓释片与硝苯地平片临床治疗原发性高血压的治疗比较J.吉林医学院.2011.32(31):66223 卫生部心血管病防治研究中心，中国心血管病报告2012M.中国大百科全书出版社,2013：1-54张慧敏,黄建凤,吴海英,等.马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平
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