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1、从斑块和临床终点证据角度-详解冠心病患者的降脂治疗策略天津市胸科医院 作者：丛洪良 2009-12-18 10:54:35 点击： 次 发表评论文字大小：大中小文章号：W033170 冠心病患者心内科医生是临床工作中最常接触的一类患者群。对于冠心病的防治，无论是美国、欧洲的指南，还是国内的指南，都推荐降脂治疗是其中不可或缺的一部分。下面，就从动脉粥样硬化斑块的病理生理机制和临床终点证据的角度出发，详细探讨一下冠心病患者的降脂治疗策略。 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大(JACC 2008;51(15):1512-1524)。该专家共识指出，在众多危险因素中，胆固醇水平升高在动脉粥样
2、硬化的发生、发展和临床结果（如心梗、卒中、周围血管疾病和心衰）中起决定性的作用；所以积极降低LDL-C仍然是首要的治疗目标。对有心血管代谢危险因素和血脂异常患者，推荐的治疗目标：极高危患者，包括1)已知CVD；2)糖尿病，加至少一个其它主要CVD危险因素；推荐LDL-C目标值70mg/dL(1.8mmol/L)高危患者，包括1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素；推荐LDL-C目标值100mg/dL(2.6mmol/L) 其中，其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史。阅读该专家共识，不难
3、发现对血脂控制的力度有所增加。其中尤其值得关注的是，在该共识中，只要已知CVD患者都归为极高危，需要积极降LDL-C至70mg/dL（1.8mmol/L）。 纵观NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lower。不仅ADA/ACC专家共识表明，对有心脏代谢风险的患者，血脂控制力度需要加强；纵观NCEP ATP的演变，我们也不难发现，对CHD患者的LDL-C达标值，也明显呈现“lower and lower”的态势。 ATP I于1988年制订，着眼于LDL-C水平，其中主要描述了对LDL-C水平升高（160mg/dL）和LDL-C水平临界升高（130-159mg
4、/dL）伴多个（2+）其它危险因素的个体，CHD一级预防的策略。ATP II（1993年）在ATP I的基础上，主要增加了对已有CHD患者的管理，其中明确指出，对这类患者应该积极控制LDL-C，将其目标值设定为100mg/dL。ATP III（2001年）继续沿用了ATP II的推荐。但在2004年的更新中，随着大规模临床研究（如PROVE IT）的先后发表，积极降脂的策略越来越成为学术界的主流声音。更新建议：对CHD患者，仍然建议目标值定为100mg/dL；但对于基线LDL-C100mg/dL的患者，可选择降LDL-C0.05)、纤维脂质 (12.310.1)% vs (13.89.5)%,
5、 P0.05)、钙化(14.09.1)% vs (19.313.1)%, P0.05)、和坏死核心(22.011.1)% vs (19.75.4)%, P0.05)均无显著差异。这一结果从斑块组织学特征的角度出发，再次说明稳定性冠心病患者的斑块并不是“病如其名”般的稳定，所以在临床干预时也应该像对待ACS患者那样，积极降脂以稳定/逆转斑块。 前面所述，从病理生理机制出发，稳定性冠心病患者的斑块其实并不稳定。从病理到临床我们可以看到，尽管稳定性冠心病患者通常的临床表现是由于心肌缺血所致的相关症状，包括胸痛、心慌、气短、ST-T改变等；但是这些“稳定”的症状也可能发展为严重的临床事件，包括死亡、心
6、肌梗死（主要心血管终点、“硬”终点）和因心绞痛恶化接受血运重建、因心绞痛住院、生活质量下降（“软”终点）。流行病学数据进一步证明了上述的观点，从北京安贞医院赵冬教授在第六届国际心脏病预防大会上的报告结果可以看到，在北京19942002年ACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者。因此，对于冠心病患者，应时刻警惕体内那些貌似“稳定”的斑块，它们往往在瞬间变得“不稳定”。那么，对于稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块呢？从前面的动脉粥样硬化模式图，我们知道LDL-C在病变的发生、发展中扮演重要的角色，而他汀类药物作为抗动脉粥样硬化的基石治疗，可以通过降脂和降脂外的作用稳定/逆转斑块。下面我们
7、就来看一些相关的证据。REVERSAL是一个多中心、随机、双盲、平行组研究。该研究除了第一次主要比较两种他汀药物，还首次使用血管内超声对动脉粥样硬化进行前瞻性研究。该研究共计入选了654名有冠心病史，拟进行诊断性冠脉造影或PCI治疗的患者，用IVUS评价了阿托伐他汀80mg/d和普伐他汀40mg/d对动脉粥样硬化斑块的影响。结果显示，随访18个月时，主要观察终点即总的斑块体积，在普伐他汀组有明显进展（增加2.7%，P0.001），而阿托伐他汀组无显著性变化（与基线水平相比为-0.4%，P0.98），两组间有显著性差异（P0.024）。研究提示，阿托伐他汀积极降脂治疗可阻断动脉粥样硬化斑块的进展
8、。 克里夫兰医疗部的Steven Nissen教授说，“我们最初拿到研究结果时，结果比我们预期的还要显著，更加令人惊讶。在以前的冠状动脉造影研究中，都有动脉粥样硬化的进展，我们最初估计的是他汀类药物能延缓这种不可逆的疾病。但REVERSAL研究，在其主要的研究组和22个预先确定的亚组，强化治疗组没有疾病的进展，使得该疾病停滞于其进展轨道上。” 图2如图，将阿托伐他汀和普伐他汀两个治疗组合并分析（N=502），横轴代表LDL-C改变（%），纵轴代表动脉粥样硬化斑块的改变（mm3）。如红线所示，只有当LDL-C降低幅度50%，斑块才能停止进展（其中虚线所示为平均值95%可信区间的上限和下限）。由此
9、可见，积极的降脂治疗对于稳定/逆转斑块至关重要。ESTABLISH是一项在日本进行的降脂药物逆转斑块的研究。70例急性冠状动脉综合征（ACS）病人随机分组接受阿托伐他汀（20mg/d）或常规治疗（饮食控制+胆固醇吸收抑制剂）6个月，治疗前病人LDL-C的平均水平124mg/dl，治疗后LDL-C在常规治疗组和强化治疗组分别降低至119mg/dl和70mg/dl（P0.0001）。IVUS对治疗前后斑块体积的测定显示，阿托伐他汀治疗组治疗6个月后斑块体积缩小（与治疗前相比变化率为13.1%），而常规治疗组斑块进展（与治疗前相比变化率为8.7%，组间比较P0.0001）。至今为止，在东方人群中观察
10、他汀类药物疗效的大规模临床研究为数很少。ESTABLISH是在东方人群中采用IVUS观察他汀类药物对斑块体积影响的临床研究，虽然规模不大，但显示出阿托伐他汀20mg积极降脂治疗对冠状动脉斑块的有益作用。从上面的REVERSAL研究和ESTABLISH研究都可以看到，积极降脂治疗方能稳定/逆转斑块，那么临床实践中我们经常面临的一个实际问题是：究竟要把LDL-C降到多少呢？在前面提到的2008年ACC/ADA共识中提及：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应该控制LDL-C在50mg/dL。 专家组认为： LDL受体调节血浆LDL水平。人成纤维细胞在体外培养情况下，通过LDL受体途径摄入LDL，直到达到细胞的饱和，导致LDL受体下调。在这种细胞培养条件下，需要的LDL-C是2.5mg/dL。由于在血浆和组织间液的LDL水平之
