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1、横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代肿瘤医疗的进步，发现不同癌种可存在同一靶点，类似 PD1、 NTRK 等跨癌种的治疗模式逐渐成为主流，通过精准找出突变位点， 针对性治疗。近年PI3K成为热议，该通路激活可见于肺、肝胆、淋巴 瘤、乳腺、卵巢、头颈鳞等大癌种，也是耐药的机制。小编今天呕心 汇总 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂在各个癌种的临床数据，供大家参 考。详谈PI3K/AKT/mTOR通路及靶向药研发PI3K/Akt/mTOR 通路是细胞内重要的信号转导途径，在细胞的生 长、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等发挥着重要的功能，该通路的 紊乱会引起一系列的疾病，包括癌
2、症、神经病变、自身免疫性疾病和 造血型疾病。PI3K 主要通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的 生长因子受体或连接蛋白相互作用, 引起二聚体构象改变而被激活;另一 种是通过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化。PI3K被激活后， 可活化Akt，而活化的Akt通过磷酸化作用可激活mTOR (丝/苏氨酸 激酶)。在细胞中 mTOR 以两种复合物的形式存在： mTORC1 和 mTORC2。但只有 mTORC1对雷帕霉素敏感(rapamycin )。而 PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。该信号通路非常复杂，通路紊乱是癌变的重要机制之一，可广泛 见于
3、各个癌种，并且也是耐药的机制之一。Ghcosc. smino adds Iatp TampSTAT nanrg|Cpll CyCieflrTftS Survival, proliferation：r :肺癌：经典案例展示，各PI3K通路抑制剂已初现数RAC1/CDC42| Trargfofinaiion |MAPK论 | GytrakiPI3K抑制剂的临床开发根据理论依据，各药厂从通路中不同的位点切入，进行阻断，根 据靶向 PI3K 的小分子抑制剂的选择性不同，可以分为 3 个类型，即靶 向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。下图 所示不同类型的抑制剂所针对的不
4、同靶点。一 71 岁的日本男性患者，肾癌切除 5 年后肺部转移，先后使用舒 尼替尼(sunitinib )及everolimus( 10mg/d )治疗，因治疗相关性间质性肺炎而症状加重。此时，支气管镜检查发现右上肺叶支气管开 口区有个外生病灶，经病理确诊为 IV 期原发性肺癌。基因检测结果为EGFR-L858R突变阳性，T790M阴性，遂用一代EGFR-TKI吉非替尼 250mg/d 一线治疗。两周后， CT 示肿瘤进展，患者改用厄洛替尼 150mg/d，但不到2周肿瘤进一步进展。患者再次更换方案，用减量 的everolimus( 5mg/d )治疗，一个月后肿瘤明显缩小，同时症状改 善。疗
5、效持续了3个月以上。图A为右上肺叶支气管开口区出现外生病灶，确诊为原发性肺癌图B为患者使用吉非替尼及厄洛替尼治疗后仍控制不住进展。图C为使用everolimus个月后病灶明显缩小。案例探讨：mTOR也是EGFR信号通路的靶点，因此与EGFR靶向治疗耐药息息相关。无论是 EGFR-TKI 原发性或继发性耐药，研究显示 mTOR激活可能是耐药机制之一。对于此类患者，大鼠实验发现 mTOR 抑制 剂如Rapamycin、everolimus等可以有效地克服耐药，达到抑制肿瘤 生长及延长生存期的效果。本案例就是mTOR抑制剂克服EGFR靶向 原发耐药的最佳体现。以下将给大家展示 PI3K/AKT/mT
6、OR 通路抑制 剂在肺癌的临床数据。PI3K抑制剂1.Sonolisib (PX-866)项随机II期研究比较了 PI3K抑制剂PX-866联合多西他赛和多西他赛单用在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。该实验纳入95例晚期 复发或转移的 NSCLC 患者，随机分为两组：多西紫杉醇联合 PX-866 或单独多西他赛组。试验结果：中位PFS:A组为2个月，B组为2.9个月（p = 0.65）;ORR : A组为6%, B组为0%（ p = 0.4）。OS :两组的OS无 差异（7.0个月）vs 9.2个月，p = 0.9）。安全性：两组均有较少的3 级或更高的不良事件。亚组分析显示肺鳞癌患者中，联合组
7、的总缓解 率优于对照组（6% vs. 0% ），遗憾的是OS和PFS未见生存获益。2. Pictilisib （GDC-0941）项研究分析Pictilisib在la / lb期对NSCLC具有良好的安全性 和耐受性。该研究分为2组：A组为Pictilisib单药组，B组为Pictilisib 联合CP （卡铂-紫杉）+ BEV （贝伐单抗）。在第2阶段，B组仅发生3级发热性中性粒细胞减少症，有7例 患者中有3例观察到部分抗肿瘤反应。pictilisib对NSCLC的疗效尚 未确立。3. Buparlisib （BKM120）一项II期试验纳入了转移性PI3K通路激活复发NSCLC患者（肺 鳞
8、癌vs非鳞NSCLC）,第一阶段：两组患者均接受buparlisib（100mg/d ）单药治疗。研究预筛1242例患者，其中13.5%患者 PI3K通路激活。截止到2014年6月5日，两组患者（30 vs 33例） 完成第一阶段治疗，12周PFS率分别为23.3%（ 95%CI 9.9C42.3 ）、20.0%（ 95%CI 7.7C38.6 ），目前第二阶段尚未进行。mTOR抑制剂1.Sirolimus西罗莫司是口服mTOR抑制剂，其临床疗效不令人满意。在Ib期 试验中，39 名 EGFR 突变的 NSCLC 患者被随机分配到阿法替尼（40 mg /天）加西罗莫司（5 mg /天）.PFS
9、为6个月（33.3%）。结果显 示阿法替尼（40mg /天）加西罗莫司的功效非常有限。2.Everolimus在一项 II 期研究中，28 名曾接受化疗的晚期 NSCLC 患者接受依 维莫司（5 mg /天）联合多西紫杉醇（ 60毫克/平方米）治疗。 2例患者发生部分反应， 15例患者发现病情稳定（临床受益率为70% ） 。依维莫司加多西紫杉 醇治疗PFS为6个月,OS为9.6个月。结果显示依维莫司加多西紫杉 醇治疗NSCLC效果不佳，患者疗效不佳。TABLE 2. EfficacyBist response-(iV= 24Complete response0(0Partial rtspons
10、e2蹿）Stable di理牡1佔呦Prograsi ve disc asc7 (29)Median time lo pnogression4.42 nu)SiK-monlJi PIS rale琢同样，在另一个多中心，开放标签,11期研究，133例以前有过化 疗晚期NSCLC患者随机分为依维莫司（ 5毫克/天）联合厄洛替尼（ 150毫克/天）组 和厄洛替尼单药组。研究结果：DCR :联合组3个月DCR为39.4%,厄洛替尼单药组为28.4%。 中位PFS :联合组为2.9个月，厄洛替尼单独治疗组2.0个月。 可见依维莫司联合厄洛替尼治疗NSCLC效果不佳。3.Ridaforolimus在II期
11、临床试验中，70例KRAS突变NSCLC患者接受了 8周的 Ridaforolimus。8周后，28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接 受安慰剂或继续Ridaforolimus，与对照组相比，Ridaforolimus的 PFS显着升高（4个月vs 2个月；HR=0.36 ； P=0.133），OS更好 （18 个月 vs 5 个月；HR=0.46 ； P=0.09 ）27。因此，mTOR是治 疗KRAS突变NSCLC的有希望的靶标。肝胆癌肝内胆管癌一线治疗案例：一 31 岁中国男性，因腹胀不解行 MRI 发现肝右后叶有 9.9cmx7.4cm的肿块，伴大量腹膜后淋巴结肿大及腹水，ECOG评
12、分 为2-3。肝内穿刺提示为肝内胆管癌。由于体能差不适合常规化疗，建 议行NGS基因测试希望找到有靶向药的突变位点。同时，使用局部顺铂+恩度治疗，3 个疗程后腹水得减。基因检测 发现PIK3CA突变、IDH1突变及PBRM1突变。当时已有临床前试验 证实 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂对 PIK3CA 突变有效，患者使用 mTOR抑制剂依维莫司10mg/d治疗。1个月后，总蛋白及白蛋白水 平相继恢复正常，体能改善，ECOG提升为1。2个月后，CT示胸腔 积液明显减少，肿瘤缩小， MRI 示肿瘤从 9.9cm x 7.4cm 减小到 6.4cm x 4.3cm，评为PR （部分缓解）。2
13、016年5月，病情转折，患 者突发黄疸，ALT、AST升高，胸腹水增多。考虑到肝损，依维莫司减 量至5mg/天,行胆道引流术。截至病例书写，患者仍在服用依维莫司 5mg/天,肿瘤控制稳定，中位PFS已经达到了 6.5个月之久。图AE为患者治疗前的腹水情况，经3周期的局部化疗灌注后得以 控制如图BF。图CG为依维莫司10mg/天治疗2个月后，肿瘤明显缩小，达到PR。图DH为依维莫司10mg/天治疗4个月后肿瘤仍然维 持控制稳定（SD）。肝移植术后肝癌复发案例：位67岁肝硬化和肝癌男性患者在接受了两次TACE和一次射频 消融后，AFP水平下降到了 7ng /ml，之后患者接受肝移植治疗。10 年后
14、，复查发现AFP、PIVKA-II在缓慢上升。6个月后，CT复查发现 横结肠周围出现 2cm 大小的肿块，考虑为转移性肝细胞癌。因此随即 进行开腹手术，将肿瘤切除，边缘阴性，切除后患者的肿瘤标志 物:AFP、PIVKA-II迅速恢复到正常水平。经过病理核实为转移性肝癌。 考虑到患者 77 岁的高龄，给予依维莫司联合半剂量的索拉非尼（200mg，每日2次）。治疗到现在已经过了 10个月，患者状态一 直表现良好，没有出现任何严重的不良反应，也没有出现任何肝细胞 癌复发的迹象。另一名53岁肝硬化和肝癌男性患者在肝移植前，切除了1.5cm大 小的病灶，没有微血管侵犯，移植前血清AFP水平为16ng /
15、ml。肝移 植12年后，AFP缓慢上升，CT发现盆腔存在一个4cm大小的肿块， 此时的 AFP 仍处正常范围。随即行手术切除 2 个肿块，术后患者的 AFP迅速下降到正常水平，病理确诊为转移性肝细胞癌。6个月后，患 者的AFP水平再次上升，但在正常范围内，CT示盆腔出现多发播散性 结节。患者开始采用西罗莫司联合全剂量的索拉非尼治疗，无严重不 良反应发生。2年后患者CT复查发现，播散性结节增大，停用索拉非 尼。患者改为依维莫司单药治疗，直到肝癌复发的第 6 年，患者肿瘤 缓慢生长，APF水平缓慢上升，生活质量无明显恶化。小结：1. 肝内胆管癌治疗棘手，传统化疗的5年生存率只有5%。本篇案 例患者体能不佳，无法接受化疗，医者以出奇制胜妙招成功挽救，以 “异病同治”之法跨癌种靶向治疗，带来了许多启发。2. 索拉非尼与 mTOR 抑制剂联合方案既往有临床数据支持。韩国 的一项独立机构研究发现，12 名接受索拉非尼和西罗莫司联合治疗的 肝移植后肝癌复发患者，其生存期优于27名接受最佳支持治疗的患者一项西班牙的 31 名患者的多中心研究中，联合治疗导致 1 名患者部分 缓解，13 名患者病情稳定，总体临床获益率为 53.8%。卵巢癌BYL719 （ alpelisib ）是诺华研发的第一个也是唯一的a特异性 PI3K 抑制剂，在卵巢癌后线治疗中有亮眼的数据。一项 1b
