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1、化学药品5类 复方-酮酸分散片 申报资料03化学药品注册分类5第一部分综述资料3复方-酮酸分散片Compound -Ketoacid Dispersible Tablets立题目的与依据研究机构：地 址：邮政编码：资料编写人：资料完成日期：原始资料保存处：联系人：联系电话： 药品注册申请人： 资料3：立题目的与依据一、品种的一般情况通 用 名 复方-酮酸分散片英 文 名 Compound -Ketoacid Dispersible Tablets汉语拼音 Fufang -Tongsuan Fensanpian处 方 本品为复方制剂，含4种-酮基酸钙、1种-羟基酸钙和5种氨基酸。组成如下表(每片
2、含)：消旋酮异亮氨酸钙67mg酮亮氨酸钙101mg酮苯丙氨酸钙68mg酮缬氨酸钙86mg消旋羟蛋氨酸钙59mg醋酸赖氨酸105mg苏氨酸53mg色氨酸23mg组氨酸38mg酪氨酸30mg总氮量/片36mg总钙量/片1.25 mmol50mg注册分类 复方-酮酸分散片是复方-酮酸片(开同)的改剂型制剂，根据药品注册管理办法属化学药品5类新药，即改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。二、立题背景在发达国家，普通人群慢性肾病(CKD)患病率达6.5%10%，美国肾病患者已超过2000万。据中华肾脏病学会天津分会提供的资料，最新调查结果显示，我国40岁以上人群慢性肾病患病率高达8%9%
3、，且发病仍呈增高趋势。在国外，尿毒症患者每人每年透析费用需约50万元人民币，肾移植患者每人每年需约32万元人民币。在美国，虽然慢性肾病患者总数只占医疗人群的7%，但其医疗费用却占全国医疗预算费用总额的24%。在我国，尽管透析费用仅约为发达国家的1/10，但对于普通家庭仍是难以承受，我国大多数尿毒症患者目前还无法得到及时有效的透析治疗。因此在我国，尿毒症患者对于肾替代疗法之外的治疗措施的需求更为迫切。营养治疗一直是延缓CKD进展、缓解尿毒症症状的一种有效措施，在限制蛋白摄入的同时补充必需氨基酸可以使病人达到氮平衡。而根据Brenner的“超滤学说”理论，残余肾单位的过度滤过，引起球内压力增高，同
4、时增加肾小球滤过率，使残余肾单位劳损，造成慢性肾脏病的不断进展与恶化。其中，饮食蛋白的含量是调节肾小球滤过的最主要因素。因此，饮食疗法的目的不仅仅在于减少尿毒症的症状，还在于保护残余肾功能。由德国Fresenius公司开发并于1990年进口中国的肾灵片(Ketosteril Tablets)，目前的通用名为：复方-酮酸片(商品名：开同)，为解决上述问题提供了可行性依据，它是含4种-酮酸(酮基酸)、1种-羟基酸以及5种必需氨基酸的复合制剂，其特殊的药理作用弥补了氨基酸在体内会增高肾小球滤过率和尿白蛋白排泄的不足。多年来，大量的临床研究证实，开同临床作用的多效性具有不可替代的优势。开同可在缓解尿毒
5、症症状的同时，保持良好的营养状态。首先，它能够刺激蛋白质合成并抑制蛋白质降解；通过将氨基转移到酮酸上，节省了氮的需求，直接抑制尿素的生成，减轻氮质血症；通过减少食物中含硫氨基酸的摄入自动纠正代谢性酸中毒；从多角度缓解尿毒症症状。其次，-酮基酸和-羟基酸在体内可转化成相应的必需氨基酸，促进蛋白质的合成，提供机体所需的部分能量。在低蛋白饮食基础上补充开同，能明显升高血清白蛋白水平，使透析前和透析后患者的营养指标均获得改善。开同可延缓CKD的进展。尿蛋白的排泄与肾功能损害直接相关，酮酸加低蛋白饮食可以减少蛋白尿，延缓肾功能损害的进展。一项长达八年的临床研究证实，低蛋白饮食补充开同的治疗能有效延缓慢性
6、肾脏病的进展，与未接受饮食治疗的患者相比，上述患者的透析时间后延了约40%。2005年，国际专家委员会会议就CKD患者的酮酸疗法达成共识，肯定了补充酮酸/氨基酸的低蛋白饮食在慢性肾脏病治疗中的积极作用，认为一份设计良好的饮食治疗方案，作为整个治疗计划的一部分是安全的，不会引起营养不良；它可改善与肾功能不全有关的代谢异常；可有效延缓CKD进展，延长必须通过透析治疗尿毒症症状前的时间；同时可大量节约医疗费用，并改善透析前期病人的生活质量。开同目前在国内外市场尚无同类产品，自进口近16年，每年的增长都超过20左右。复方-酮酸分散片作为开同的改剂型制剂，不仅更易吞咽和吸收，而且作为进口药物的本地化，可
7、以更好地为患者服务。复方-酮酸分散片的开发将会为社会和生产企业带来良好的效益。三、品种的特点本品可提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮基或羟基酸不引起残存肾单位的超滤，并可改善肾性高磷酸血症和继发性甲状旁腺功能亢进，改善肾性骨营养不良。本品配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的不良后果。1药代动力学:对于正常个体，口服酮基或羟基酸钙10分钟后血浆水平将升高，血药浓度可升至初始水平的5倍，并于2060分钟后达峰值，90分钟后又降至正常水平。血浆中酮
8、基或羟基酸和相对应的氨基酸浓度同时升高，表明酮基或羟基酸的转氨作用很快。由于在体内酮基或羟基酸有其自身的分布途径，外来的摄入能很快进入代谢循环，其分解代谢途径与氨基酸相同。对于慢性肾衰患者，研究表明慢性肾衰患者和正常对照组各种支链酮酸的血浆浓度曲线下面积无明显差异。提示慢性肾衰患者对各种支链酮酸的胃肠道吸收功能未受损害。有研究表明，口服支链酮酸几分钟后即出现于静脉血中，并且给予一次性剂量后约30至60分钟出现峰值。2临床疗效：慢性肾功能不全(CRF)是影响人类健康的一大顽症。毒素在体内蓄积是慢性肾功能不全的重要发病机理之一。尿毒症症状的程度直接与蛋白质代谢产物的蓄积有关。低蛋白饮食可减轻尿毒症
9、症状，并能减慢慢性肾功能不全的进一步恶化。但限制蛋白质的同时可引发体内必需氨基酸的缺乏。而复方-酮酸制剂则很好地解决了上述问题。对CRF患者蛋白质代谢的调节作用酮基或羟基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。自1966年Schloerb首先提出酮酸可作为低蛋白饮食更有效的补充剂治疗肾衰患者以来，各国的营养学家和肾脏病学者对酮酸进行了大量的研究。人体和动物实验表明，酮酸能被正常和尿毒症动物和人体所吸收，并结合体内的氨，通过转氨酶的作用形成相应的必须氨基酸供蛋白合成，同时降低非蛋白氮的水平。最具结论性的证据来自于尿毒症患者无蛋白饮食情
10、况下的氮平衡研究。Mitch和Walser给无蛋白饮食的慢性肾衰患者服用支链酮酸和蛋氨酸、苯丙氨酸羟酸钙盐，大多数患者取得氮平衡，实验结果提供了酮酸能完全替代对应氨基酸的明确证据。酮酸治疗慢性肾衰的作用，必须强调低蛋白饮食的作用。当氮的摄入超过最低需要量时，酮酸的作用会不明显。几项研究证实，低蛋白饮食通过抑制酮酸氧化酶的机制，减少酮酸氧化，并促进其转化成对应氨基酸。马云航等人将血肌酐水平133707mol/L的CRF患者106例随机分为2组。治疗组56例，采用低蛋白饮食加口服-酮酸治疗；对照组50例，单用低蛋白饮食治疗。治疗前及治疗后24周分别测定肾功能等生化指标及营养状况指标，并进行比较。结
11、果，两组在降低血肌酐、尿素氮、血尿酸方面有显著差异(P0.01)；并可改善营养状况，提高血浆白蛋白和外周血淋巴细胞，增加上臂肌围。低蛋白饮食加-酮酸疗法可改善肾功能和营养状况，延缓CRF进程，推迟开始透析的时间。对于已经开始透析疗法的终末期CRF患者，开同(复方-酮酸片)可使体内的必需氨基酸和必需氨基酸的相应酮酸得到补充，减少支链氨基酸降解，提高必需氨基酸水平；刺激蛋白质的合成，减少蛋白质分解；并提高患者体内尿素的循环利用，结合血中尿素氮合成必需氨基酸，故可纠正负氮平衡并改善蛋白营养状况。用体检、生化分析、调查问卷等方法对32例慢性维持性血透患者应用开同治疗前后进行营养状况的评价，同时与36例
12、未经开同治疗的慢性维持性血透患者进行对照分析。结果，开同治疗组患者的血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白浓度均显著上升(P0.001)，体质指数BMI、MNA评分也明显升高(P0.001)，而对照组血清白蛋白、血红蛋白浓度有上升，但前白蛋白浓度、体质指数BMI、MNA评分无明显上升。证实，慢性肾功能衰竭维持性血透患者予以正规的营养支持和药物治疗以及合理的饮食结构调整结合开同治疗，可以改善其营养状况。酮酸治疗慢性肾衰具有必需氨基酸相似的疗效。同时，由于酮酸对蛋白代谢有调节作用，省氮作用更显著，因而改善氮平衡优于必需氨基酸，起到更有效的治疗作用。Masud等的研究发现，酮酸组和氨基酸组慢性肾衰病人都能维
13、持氮平衡和营养状况，但两组病人的氮平衡分别为0.690.1和-0.160.33克氮/日，且酮酸组氮摄入量少15%，提示酮酸省氮作用及改善蛋白质代谢的作用优于必需氨基酸。对CRF患者甲状旁腺素水平的影响甲状旁腺素水平增高及继发性甲状旁腺机能亢进是CRF患者常见的并发症，主要表现为高磷血症，低钙血症，1,25(OH)2D3缺乏，血PTH增高及肾性骨营养不良。研究表明，口服-酮酸制剂可对抗或缓解上述因素，较好地改善慢性肾功能不全患者的钙磷代谢、继发性甲状旁腺机能亢进及肾性骨营养不良。Malvy等对50例终末期肾功能不全患者的对照研究中发现，经极低蛋白饮食加-酮酸治疗至少3个月后，与低蛋白饮食组相比，
14、患者的血钙升高，血磷降低，血PTH水平降低，碱性磷酸酶(AKP)水平降低。Barsotti等在21例慢性肾功能不全伴继发性甲旁亢患者的研究中发现，极低蛋白饮食加-酮酸治疗26个月后，患者的血钙升高，血磷降低，血清PTH水平降低，AKP降低。李秀芝等人对22例肾功能衰竭CRF患者联合应用低蛋白饮食及开同(复方-酮酸片)进行疗效观察。治疗后，血磷下降、血钙上升，具有统计学意义。同时患者精神好转、体力改善、体重略有增加。提示，低蛋白饮食并开同能延缓CRF进展，并可纠正钙磷代谢，改善生活质量。对CRF患者免疫功能的影响研究表明，CRF患者往往存在细胞免疫功能紊乱，表现为CD3+及CD8+的数量减少，C
15、D4+/CD8+比值增高。孙延兵等人对36例CRF患者的研究结果表明，极低蛋白饮食加必需氨基酸的酮酸可改善CRF患者的免疫功能，其作用优于单纯低蛋白饮食。酮酸治疗后，CD3+水平明显上升(P0.05)，CD8+水平明显提高(P0.01)，CD4+/ CD8+比值明显下降(P0.01)，IgG数值明显回升(P0.05)，且与肾功能的改善有明显的相关性。-酮酸治疗CRF的主要优点如下：补充必需氨基酸，但不增加氮负荷；重复利用含氮代谢产物；促进蛋白质合成或抑制蛋白质的分解作用；更有效地改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态；降低血磷、碱性磷酸酶和甲状旁腺素的水平；由于磷和含硫氨基酸的摄入减少，蛋白代谢产物的减少，代谢酸中毒得到改善，而酸中毒能影响蛋白质、氨基酸的代谢；与必需氨基酸不同，在动物实验中酮酸无导致肾小球滤过率升高和白蛋白排泄增加现象；服用酮酸加低蛋白饮食不需要适应期；更有效地延缓慢性肾功能不全恶化的作用。3毒理学研究动物毒理学研究：毒理学研究结果显示，开同毒性低。慢性毒
