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1、第四章 补体系统第一节 概 述补体（complement ，C）是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质，是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故称为补体。 1 由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统。 2 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用, 并参与免疫病理反应。 3 补体是天然免疫（Innate immunity）的重要组成部分。一、 补体系统的组成和命名补体的分类： 补体固有成分 ：C1C9, B、D、P因子 补体调节蛋白： C1INH、C4BP、H、I、S蛋白、血清羧肽酶等、MCP（膜辅助蛋白）, DAF（衰变加速因子), HRP(同
2、源限制因子) 补体受体：C1qR、C3b/C4bR (CRI)、3dR(CRII)、H因子受体、C3a和C5a受体等 1、补体固有成分的组成、命名、生成部位和理化特征1） 参与经典途径活化的补体固有成分按其发现的先后分别命名为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9，其中C1由C1q、C1r和C1s三个亚基组成。2） 参与旁路途径活化的补体固有成分由B、D、P、H、I因子和C3、C5C9组成。3 ） MBL途径成分： MBL(mannose-binding lectin, MBL)，MASP（MBL-Associated serine proteinase), C4,C2,C3,C
3、5-C94） 补体固有成分是由肝细胞、巨噬细胞、 肠粘膜上皮细胞和脾细胞等合成的糖蛋白，多数为球蛋白，少数几种为或球蛋白，含量约占血清球蛋白总量的10%，其中C3含量最高、D因子含量最低。5 ） 固有成分间的分子量差异较大，其中C1q最大、D因子最小。6 ） 对热不稳定，56C、30min即被灭活，010C条件下活性只能保持34d。7 ) 多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体。2. 补体调节蛋白 根据其功能命名，如C1q抑制物、C4结合蛋白等。3. 补体受体 以其结合对象来命名，如C1qR、C5aR。4. 补体活化的裂解片段 一般在该成分的符号后加小写字母表示，如
4、C3a、C3b。具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如C1，C3bBb，已失活的补体成分则在其符号前冠以“i”表示，如iC3b。第二节 补体系统的激活补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故亦称为补体级联（complement cascade）反应。（一） 经典激活途径（classical pathway） （二）旁路途径（alternative pathway）（三） MBL（mannan-binding lectin）途径 （四）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段)一、经典激活途径1.主要激活物
5、质 特异性抗体（IgG或IgM）与抗原结合形成的免疫复合物（IC），其次，具有 Clq 受体的某些 RNA 病毒、核酸、粘多糖、肝素和鱼精蛋白等，均可与 Clq 结合，产生激活补体效应。 2.参与的固有成分 C1（C1q、C1r、C1s） C4 C1分子的结构和功能： C1q为18条肽链组成的胶原蛋白样分子，3条肽链一组形成6个亚单位。C1r，C1s均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，一分子C1q与2分子C1r和2分子C1s形成复合物。C1是经典途径活化的始动分子。 C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱导C1s的活
6、化，成为具有酯酶活性的C1s，在 Mg2+存在下可启动补体活化的经典途径。一个C1q分子必须同时与两个以上的Fc段结合，才能使其构象发生变化，继而使C1r和C1s活化，启动补体活化的经典途径。3.激活过程（1）识别阶段 C1识别免疫复合物形成C1酯酶的阶段形成AgAb复合物识别阶段: C1(C1q)与IC中Ig分子的补体结合位点结合，至C1（酯酶）形成。活化C1C1r、C1sC1q（2） 活化阶段 C1s作用于后续成分,至形成C3转化酶和C5转化酶 形成具有酶活性的C3转化酶（C4b2b）和C5转化酶（C4b2b3b）。C4的分子结构、裂解片段和功能 ：C4为3肽链结构，分别为、链； C4是C
7、1的作用底物之一 ；C4分为C4a、C4b。C3的分子结构、裂解片段和功能： C3为2肽链结构，分别为、链。三条激活途径的汇合点，起枢纽作用；C3为血清中含量最高的补体成分。图经典途径的特点 1、 抗原抗体特异结合活化 2、 反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5- C6-C7-C8-C9 3、 产生3个转化酶：C1酶, C3转化酶，C5转化酶 4、 产生3个过敏毒素（Anaphylatoxin）C3a,C4a,C5a；1个补体激肽C2a 二、旁路激活途径 不经C1、C4、C2，由C3、B因子、D因子等参与的补体激活过程。是最早出现的补体活化途径，是抵御微生物感染的非特异性防线。1.主要
8、激活物质 不依赖抗体，由微生物和外源异物直接激活C3。如革兰氏阴性菌的内毒素，革兰氏阳性菌的肽聚糖，细菌，真菌和酵母菌多糖、葡聚糖，磷壁酸，病毒及病毒感染的细胞，某些蛋白水解酶， IgA、IgG4 的聚合物等。 （为补体激活提供接触面及保护性环境）2.参与的固有成分 C3，B、D、P、H、I、DAF、MCP、CR1等因子3.激活过程 结合于自身组织细胞表面的C3b，可被多种调节蛋白降解、灭活；结合于“激活物”表面的C3b，不能被灭活且与B因子结合，结合的B因子被D因子裂解为Ba、Bb，Bb仍与C3b结合，形成C3bBb（旁路途径C3转化酶）；部分C3b与C3bBb复合物结合为C3bBb3b（旁
9、路途径C5转化酶）；旁路途径激活的特点： 1、 天然活化，多糖类物质可促进其活化； 2、 含有一个C3活化的正反馈调节环路，是补体效应的重要放大机制； 3、 产生C3转化酶和C5转化酶； 4、 C1，C4 和C2不参与， C3 、B因子、D因子、P因子等参与； 5、 在机体早期抗感染免疫中起作用；三、MBL途径（甘露糖结合凝集素 mannose-binding lectin，MBL） 不依赖抗体、抗原抗体复合物（免疫复合物）的形成和C1的参与。对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用。1.主要激活物 含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物 2.参与的固有成分 C4、C2、C33.经MBL（Manno
10、se binding lectin）和MASP（MBL associated serine protease）活化C4和C2,C3， 无C1的参与。 MBL是一种钙依赖性糖结合蛋白，属凝集素家族，可识别和结合病原微生物表面的甘露糖（mannose）、岩藻糖（fucose）和N-乙酰葡糖胺（N-acetyl-glucosamine，GlcNAc）等糖结构。正常血清中MBL水平极低，急性期反应时其水平明显升高。MBL为六聚体，与C1q分子结构类似，但二者并无氨基酸序列上的同源性。MBL首先与病原微生物的糖类配体结合，随后构象发生改变，激活与之相连的MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL associat
11、ed serine protease，MASP）。 4. 激活过程 四、补体活化的共同终末效应（膜攻击阶段）上述三途径均产生C5转化酶，启动补体系统的终末成分（C5、C6、C7、C8、C9）的活化，并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物（membrane attack complex ，MAC），导致靶细胞形成C5转化酶 C5b结合于细胞表面，并可依次与C6、C7 结合，所形成的C5b67 复合物插入浆膜脂质双层中，进而与C8 呈高亲和力结合，形成C5b678。该复合物可牢固地附着于细胞表面，但其溶细胞能力有限。附着于胞膜表面的C5b8 复合物可与1215 个C9 分子联结成C569，即MAC。电
12、镜下可见这种C9 多聚体的特征性结构：中空的多聚C9（poly-C9）插入靶细胞脂质双层膜，形成内径为10nm 的小孔。 MAC 的效应机制：MAC 在胞膜上形成小孔，使得小的可溶性分子、离子以及水分子可自由透过胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致胞内渗透压降低，细胞溶解。此外，末端补体成分插入胞膜，可能使致死量钙离子被动向胞内弥散，并最终导致细胞死亡。三条激活途径出现的顺序是：旁路途径 MBL途径 经典途径第三节 补体激活过程的调节 补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则消耗大量补体，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈
13、炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。 补体活化途径的调节主要包括：（一）自身衰变的调节 C3转化酶和C5转化酶均易衰变失活，游离的C4b、C3b、C5b也易失活。补体激活过程中产生的某些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。 （二）调节因子的作用1、 C1抑制分子（C1INH） 是血浆糖蛋白，可与活化的C1r和C1s结合，使其失去酶解正常底物的能力,并能有效地解聚与IC结合的C1大分子。（结合活化的C1rC1s，使其失去正常酶解底物C4 和 C2的功能. ）2、 C4bp的抑制作用（C4 Binding Protein) 结合C4b，抑制C4b与C2的结合，阻止C3转化酶的组装；促进I因
14、子对C4b的裂解作用.3、 H因子的作用 （factor H) 能与C3b结合，抑制旁路途径C3转化酶（C3bBb）；作为I因子的辅助因子（Cofactor）水解C3b为iC3b和C3f4、 I因子的抑制作用（FactorI） I因子具有丝氨酸蛋白酶活性裂解C4b、C3b。裂解C3b为iC3b和C3f, 继而裂解iC3b为C3c和C3dg，裂解C4b为C4c和C4d5、膜辅助蛋白（MCP） 促进I因子介导的C3b裂解。6、衰变加速因子（DAF） 可同C2竞争与C4b的结合。7、蛋白的作用 结合5b67, 阻止膜攻击复合物的形成。8、C8结合蛋白，可干扰C9与C8结合，阻止MAC形成。9、膜反应
15、性溶解抑制物（MIRL）即CD59，可阻碍C7、C8与C5b6复合物结合，从而抑制MAC形成。补体受体1、CR1 (CD35)单链膜结合蛋白 C3b/ C4b受体，结合C3b，C4b 主要存在于红细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞、B细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、K细胞、肾小球囊细胞等。CR1的功能（1）抑制补体活化 CR1与C3b或C4b结合后，可促使C3转化酶（C3bBb或C4b2b）降解，还可促进I因子对C3b和C4b的裂解作用，起到类似于H因子的作用。（2）清除循环免疫复合物 带有C3b的免疫复合物与红细胞的CR1结合后，可随血流到肝脏，在那里被清除。（3）调理吞噬作用 促进吞噬细胞对免疫复合物的吞噬作用。（4）免疫调节 CR1在B细胞发育的早期阶段即出现，大约15-50%前B细胞，64
