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1、第十章 造血干细胞移植 造血干细胞移植（ASCT）是指将别人或自体的造血干细胞移植到体内，担负起造血作用，包括红细胞系统、白细胞系统、巨核细胞系统及免疫功能的重建。由于多能造血干细胞存在于骨髓、外周血、胎肝、脐带（包括胎盘）等组织中，因此造血干细胞也包含在广义的“骨髓移植”（BMT）中，国际骨髓移植登记处（IBMTR）、欧洲骨髓移植协作组（EBMT）及亚太骨髓移植协作组（APBHTG）均以BMT命名，也均包括上述造血干细胞移植的内容。均称为造血干细胞移植（HSCT）是最容易被人们所接受的。 造血干细胞移植包括骨髓移植，正日益广泛的用于治疗各种肿瘤，包括血液恶性肿瘤、实体瘤及部分遗传性疾病。近年
2、来自体造血干细胞移植（Auto HSCT）包括外周血和骨髓移植、自体外周血干细胞移植（Auto-PBSCT）发展迅速大有替代自体骨髓移植（ABMT）的趋势。异基因外周血干细胞移植（A110PBSCT）大部分病例可代替A110BMT。主要适用于供者拒绝或供者不适合献髓者。脐血代替骨髓进行造血干细胞移植为近年来的另一重大进展。由于脐血来源广泛，采集过程简单，造血干祖细胞含量丰富、增殖力强、免疫活性较弱，容易克服组织相容性障碍，对供者（新生儿与产妇）无任何影响等优点，有广泛的临床应用前景。 无血缘关系的骨髓移植（VnrelatedBMT,UBMT）近年来在世界发达国家相继开展了配型相同的无血缘关系供
3、者（Matched Unrelated Donor,MUD）骨髓库的登记工作，并在多个国家和地区之间开展了协作。世界最大的无血缘关系供者组织是美国国家供者机构（NMDP）。截止到1995年10月1日，该组织注册已超过180万人。1989年只有30的患者可找到合适的供者，1995年约66的患者可找到配型配合的骨髓供者。世界46个骨髓移植中心资料表明，UBMT在整个骨髓移植中占的比例越来越大，与HLA相合的同胞供者相比，UBMT的GVHD发生率高、无病存活率低，但复发率亦低。发现新的组织配型方法提高配型效果是提高UBM的成功的关键之一。在分子生物学上发现HLA相合的供者可在某种程度上提高临床效果。
4、第一节 造血干细胞移植概述一、造血干组织特征造血干细胞是能稳定而不断的提供红细胞、粒细胞、嗜酸细胞、嗜硷细胞、单核细胞、淋巴细胞等多种细胞的少数细胞群。只占105（0.005%）.骨髓内CD+34细胞中，干细胞含13。干细胞抗原表达呈CD34，Thy1+,Lin-,HLA-DR-,CD-33,CD-38。人们发现CD34加上Lin-细胞中，干细胞占1345，脐血CD34细胞中，干细胞占511，经5FU处理后的CD34加上Lin细胞中，干细胞含3881。造血干细胞具有不断地自我更新和分化能力。它呈不对称分裂。从而保持稳定的干细胞池。这些未分化的多能干细胞。多半处理静止期（G0期），根据机体的需要
5、随时可进入细胞周期。干细胞经过一个阶段的分化，形成了分化方向确定的细胞称祖细胞（Progenitor Cell），祖细胞失去了自我更新能力却担负着扩增作用，它对称分裂，短期内就可重建造血。二、造血干细胞移植的理论依据多年来，人们在探索造血干细胞的分离、纯化技术，皆因造血干细胞无形态学特征，在分离鉴定中带来了困难。人们只知道它的大小如同小淋巴细胞，比重离心（1.077）,它包含在单个核细胞层。近年来随着干细胞表面抗原表达的研究发现，使干细胞的分离、鉴定也有了可能。而CD34细胞不全是干细胞，其中90以上是造血祖细胞，实际上它是造血干细胞及大量造血祖细胞的混合群体。随着流式细胞术的问世，干细胞的纯
6、度大大提高，但回收率较低，获得的干细胞数很少，只能供科研实验用。CD34细胞占成人骨髓细胞的0。1（103），而纯度很高的干细胞群，只占105（0。005）。CD34细胞中的早期祖细胞在体内能短期内重建造血，干细胞移植取得成功，这一点是不可忽视的。大量祖细胞，成熟的血细胞，基质细胞，它们是干细胞生长不可缺少的细胞微环境，对于细胞的生长起了重要的调控和保障作用。临床干细胞移植，不宜过分追求移植中的干细胞纯度，而含有足够数量的干细胞和早期祖细胞并混杂有晚期祖细胞、成熟血细胞的群体，应该是临床干细胞移植的最佳选择。三、造血干细胞移植的分类 1、同种同基因的造血干细胞移植：如双胞胎的BMT，或PBSC
7、T。2、同种异基因的造血干细胞移植：父母、兄弟姐姝提供的干细胞移埴。或无血缘关系的骨髓移植等。3、自体骨髓移植。4、自体外周血干细胞移植。5、异基因外周血干细胞移植。6、脐带血干细胞移植。四、造血干细胞移植的适应症 1、恶性血液病：急性髓细胸白血病，急性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生异常综合征，多发性骨髓瘤，毛细胞白血病，少见类型白血病，何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤。 2、恶性非血液病：神经母细胞瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、其它实体瘤。 3、非恶性疾病： （1）先天性疾病：先天性免疫缺陷病，先天性造血异常症，先天性骨骼异常，粘多糖储积症，粘蛋白脂质代谢病，微
8、粒体病。（2）后天性疾病：再生障碍性贫血，夜间阵发性血红蛋白尿，骨髓纤维化，骨髓增生性疾病，自身免疫性疾病。第二节 造血干细胞移植前的准备移植患者的选择：异基因造血干细胞移植的患者年龄：45岁以内，全身脏器无器质性损害，供者60岁以内。而自体造血干细胞移植的患者，年龄可放宽到60岁。一、受者的准备： 1全环境保护：（total environment protection,TEP）口服不吸收之抗生素：无菌饮食；皮肤清洁消毒和眼、鼻、耳、口腔、脐、阴道等部位的消毒；住空气层流病房（LAFR）等。尽量减少患者体内致病菌的负荷，使移植患者的感染率降到最低程度，为减少肠道菌负荷，要清洁灌肠。 2造血干
9、细胞移植前预防感染的措施：为了减少细菌、霉菌、病毒、原虫感染，除了TEP外，尚应予以预防感染的处理，包括清除感染病灶及体内存在的病原体。 （1）细菌感染的预防：预防性应用抗生素多在插管以后开始，因导管感染的发生率在10左右，肠道不吸收的抗生素应用很很需要。在有导管存在时，有效的全身性应用G菌敏感的抗生素较为重要（如：Vancomycine）.有明确的感染病灶，亦可用敏感的抗生素短暂的大剂量冲击疗法。 （2）抗霉菌药物预防性应用：在移埴过程中，易有二种霉菌感染发生，即仿珠菌及曲霉菌，制霉菌互或氟唑等在预防霉菌感染是有效的。 （3）抗病素药物的预防性用药：移植过程中最常见的病素感染有单纯疱疹病毒（
10、HSV）带状疱疹病毒（VZV）及巨细胞病毒（CMV），临床可采用无环鸟苷（ganciclovir）进行预防性清除治疗。（4）卡氏肺囊虫预防性治疗：可用复方新诺明或其他磺胺类药物预防性治疗。 （5）抗结核病药物预防性治疗：由于移植后免疫功能低下，化疗、放疗，皮质素的使用可使不活动的结核病复燃。对有结核史又未经足够治疗者；在造血干细胞移植的同时，行抗结核预防性治疗。 2受者各系统的检查：干细胞移植的预处理多为大剂量的放疗及化疗，目的是抑制受者的免疫反应，减少排斥；腾空骨髓的造血细胞龛以利造血干细胞的植入及最大限度杀灭肿瘤或白血病细胞。因此要先进行周密的生理及心理上的准备。 （1）原发病状况：自体干
11、细胞移植时，完全缓解后，多给几次强化治疗，使体内肿瘤细胞负荷降低到最低限度，要以植入的干细胞代替造血细包。急性白血病移植的最佳时机是首次完全缓解后行干细胞移植。 （2）心脏功能检查：放疗和某些化疗药物对心脏有一定的影响，应全面检查心脏，以排除器质心脏病。同时进行心功能的检测及评估。 （3）肺脏功能：移植前要详细了解肺实质及功能性改变，行肺功能检查，肺部摄片等。 （4）肝脏功能：肝功能受损易导致肝静脉闭塞综合症的发生。移埴后由于输血等原因易引起丙型肝炎，故移植前应进行肝功能检查及胆红素的检查。 （5）肾脏功能：移植前必须作肾功能检查，氨基糖甙类抗生素、环胞菌素等均对肾功能有一定损害，因此移植前要
12、仔细作尿液及肾功能检查，若肾功能异常可影响由肾脏代谢的抗生素浓度，预处理所用的药物如环磷酰胺等可造成出血性膀胱炎。 （6）糖代谢功能：移植后的静脉高营养中有大量葡萄糖液，糖耐量减低时会影响糖的利用。糖尿病患者作移植时，易导致感染和血管方面的并发症，对这类患者应极为慎重。 （7）口腔科检查：移植前要洁齿，对已有的牙病要妥善处理。放、化疗时白血病下降，疱疹病毒的激活等常导致口腔溃疡的发生，而成为感染人体内的门户，因此移植前用不同的嗽口液预防细菌、霉菌感染，预防口腔溃疡的发生。 （8）生殖系统检查：除排除感染灶外，应注意的是大部分病人丧失生育能力，必要时保存精液。 （9）患者心理及社会因素的准备：应
13、对患者和家属讲明移埴的全过程及可能出现的并发症及克服办法，力争患者很好配合。费用较在，但文献报道，移植与化疗所耗经费比较，每单位时期所耗费用相似，甚至造成移植比化疗低，而生存质量又优于化疗。对供者几乎无任何损害。二、 造血干细胞移植供髓者的选择原则：HLA一致者选为供髓者。若HLA不相合的BMT存在两大难题，即HVGR（移植排斥反应）及GVHD（移植物抗宿主反应）。其中HVGR最为突出。HLA不相合的程度与移植失败显著相关。即使单倍体相合的BMT，GVHD发生率也较高。Beatey在105例白血病患者HLA不完全相合的BMT研究后指出，白血病缓解期接受BMT，当HLA一个位点不相合，对生存率并
14、无太大影响。Anasetti报导三个位点不相合者移植失败率为5。Anasetti又发现BD位点不相合的移植失败率最高（28）。与有人证明HLA不相合组，IIIV度GVHD发生率高于相合的BMT。1类与II类抗原不相合，GVHD的严重程度差别不大，选择HAL一致的供者，是异基因干细胞移植成功的关键之一。三、造血干细胞移埴的预处理1、不同来源的造血干细胞预处理方案不同的。如无关供者的BMT（UDBMT），脐带血移植（CBCT）。自体骨髓移植（ABMT）自体外周血干细胞移埴（APBSCT）等。治疗不同的各种白血病、淋巴瘤、实体瘤、再生障碍性贫血等，均有所不同。比如BMT，它分二种方案，其一种不含全身
15、照射的预处理方案。如Cy/Ara-C/TBI和BACT方案。在预处理中会发生心脏、膀胱、肾、肺、肝、中枢神经系统、口腔、胃肠系统的毒性反应。临床必须严谨的预防，严密观察，积极处理。四、造血干细胞全外冷冻保存自体干细胞移植（骨髓或外用血），必须保存足够量的造血干细胞，保存在一定条件下，等移植需要时，再将保存的干细胞回输到体内，达到造血和免疫重建的目的。1、保存方法分类（1）零上温度保存：（40C保存）：其优点是不需要冷冻设备，不需要在细胞悬液中添加冷冻防护剂，也勿需输用前解冻。其缺点，保存时间受限，只能保存72小时，而从造血干、祖细胞回收率来考虑，不得超过5560小时，Burnett 1984年报告40C保存48小时的骨髓Cfu-GM和Bfu-E集落回收率分别为8，45。而保存72小时，其回收率分别为37和28。中国医学科学血液病医院，骨髓40C，保存5560小时后，Cfu-GM回收率为79（70129），骨髓回输2050天后，均达造血重建。零上温度保存不能长期的原因是由于细胞代谢途径的紊乱：细胞代谢只降低而不完全停止，同时代谢途径中的各种反应不是以相同速度，相同量的程度降,造成细胞代谢途径的紊乱。零上温度使细胞继续代谢，代谢产物在细胞内的堆积，细胞内渗透压增加，胞外水份进入细胞内，细胞肿胀、破裂、死亡。细胞内代谢产物增加PH值下降，细胞在酸性环境中，不适宜生存易死亡。
