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1、去伪存真 有效规避阿司匹林抵抗临床发现，在规律服用治疗剂量阿司匹林的情况下，仍有部分患者发生心脑血管事件，人们把这一现象称为“阿司匹林抵抗”。随着研究的深入，临床发现阿司匹林抵抗概念存在着定义模糊、缺乏有效检测方法等诸多弊端，甚至有些学者质疑其是否存在着实际的临床意义。质疑1 缺少明确的定义阿司匹林使血小板的环氧合酶-1（COX-1）活化部位附近的529位丝氨酸残基乙酰化，使COX-1失活，减少血栓素A2（TXA2） 的生成，从而不可逆地抑制血小板的聚集，减少血栓的形成。因此“阿司匹林抵抗”的准确定义应是在服用治疗剂量阿司匹林下，仍不能有效地抑制经COX-1介导的TXA2生成。显然，临床血栓事
2、件的发生原因很多，如服用阿司匹林的依从性，是否联用其他抗栓药，特殊患者血液系统的高凝状态等，并非都和阿司匹林本身的药理学作用相关。因此，将在规律服用治疗量阿司匹林情况下仍发生血栓事件的现象归结于阿司匹林抵抗显然缺乏准确、客观的依据。Schwartz等对191例心肌梗死患者观察发现其中高达62例（32%）患者发生所谓阿司匹林抵抗的原因是由于服用阿司匹林的依从性差，如排除以上患者，则真正存在阿司匹林抵抗的患者只有5例（2.6%）。由此可见，服药依从性差是发生阿司匹林抵抗的主要原因。虽然大量研究证实小剂量阿司匹林（50100 mg/d）可以快速、不可逆抑制血小板并持续710 d，因此可有效预防临床血
3、栓事件的发生。而新近研究发现，部分冠心病、糖尿患者服用小剂量阿司匹林上述效果减弱。Grove发现冠心病患者的新生不成熟血小板水平比健康对照组显著增高，提示冠心病患者的血小板生成更新速度比健康人快，更容易形成血栓，因而影响阿司匹林的疗效。Henry对150例服用小剂量阿司匹林（75100 mg/d）的冠心病患者的血小板功能进行连续24 h观察，发现高达25%患者在服用阿司匹林后24 h内血小板聚集功能即可恢复，从而留下了药物治疗的空白期，增加了血栓形成风险。Rocca也发现在服用阿司匹林（100 mg/d）的糖尿病患者中，血小板功能的恢复速度加快，阿司匹林效应减弱，在每日单次服用阿司匹林（200
4、 mg/次）组中，阿司匹林的这种减弱作用有所改善，而每日分两次服用阿司匹林（100 mg/次）组中，血小板功能几乎完全受到抑制，阿司匹林的效应最强。上述证据提示，冠心病、糖尿病患者的血小板生成速度多数增加，但并不存在真正意义上的阿司匹林抵抗，而只是服用阿司匹林未达到治疗剂量，通过增加服药频率或增加单次服用阿司匹林的剂量仍可发挥阿司匹林的治疗作用。血小板活化也并非单一依靠TXA2合成途径,，COX 主要包括两种亚型，COX-1和COX-2。COX-2可在内皮细胞、平滑肌细胞和在动脉粥样斑块中表达，使TXA2产生增多，而小剂量阿司匹林不能完全抑制COX-2诱导的TXA2生成。一些非甾体抗炎药也可以
5、和阿司匹林竞争COX通道内的同一结合点，影响阿司匹林疗效。此外，研究发现，急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者，血液系统本身呈高凝状态，患者表现为对多种抗栓药物不敏感，而并不只是阿司匹林。所以，对于上述人群，即使其对阿司匹林反应较好，也同样会发生血栓事件，而被错误地归结到阿司匹林抵抗。显然，临床上定义的阿司匹林抵抗存在诸多问题，一些学者避开“阿司匹林抵抗”一词，改用“阿司匹林无反应”或“阿司匹林治疗失败”。近年临床医生也开始将注意力转移到如何更客观地定义阿司匹林抵抗的生化指标上。质疑2 缺乏有效的检测手段当前，检测阿司匹林抵抗的生化指标主要依靠血小板功能测定，而有效的检测手段应具备：简便易行，取血
6、量较少，能在床旁进行等；能够较真实反映活体内血小板的真实状态，不受其他因素干扰；能较准确地预测临床血栓事件。然而目前检测血小板功能的方法大多存在着明显缺陷，被正式推荐到临床应用中的检测方法较少。目前有关阿司匹林抵抗的生化定义存在争议，判定标准亦未统一。通过不同检测方法所得出的阿司匹林抵抗检出率相差较大（5.5%60%）。虽然有些研究显示体外血小板功能检测与临床事件之间有联系，但证据等级不强，目前无资料显示根据体外血小板功能检测结果调整阿司匹林治疗方案可改善临床预后。与阿司匹林特异相关的检测方法应由花生四烯酸诱导，如透光率集合度测定法、Verifynow等，而不推荐用PFA-100和尿TXB2含
7、量测定方法来诊断阿司匹林抵抗。目前，不推荐为判断是否存在阿司匹林抵抗常规进行体外血小板功能检测，也不推荐根据其检测结果来调整抗血小板治疗方案。质疑3 阿司匹林抵抗的真正临床意义何在体内血栓形成机制复杂，导致血小板聚集力增加原因有很多，如胶原、肾上腺素、高胆固醇血症、吸烟。而且，存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的COX-2产生的TXA2等，而通过COX-1产生的TXA2只是引起血小板聚集的众多因素之一，因此是否存在阿司匹林抵抗并不一定能准确地预测临床血栓事件的发生。2011年3月，美国心脏病学会杂志（JACC）上发表了一篇相关临床研究，Tyler等对229例冠状动脉旁路移植术（CABG）后规律
8、服用阿司匹林的患者进行随访观察，并用多种血小板功能检测方法来评价其在预测因血栓形成引起静脉桥闭塞中的价值。结果发现，6个月后，通过CT或核磁共振扫描证实CABG术后有31%患者发生静脉桥闭塞，然而用花生四烯酸诱导的血小板聚集率检测出的异常患者，即阿司匹林抵抗的患者却很少，只占术后患者总数的0.9%，并且和临床事件无相关性；用反映整体凝血状态的PFA-100、尿TXB2含量检测出的异常患者分别占12%和31%，和临床事件发生显著相关（95%CI: 2.16 21.7，P0.001）。该研究证明，CABG术后患者是否存在阿司匹林抵抗对术后临床血栓事件的发生并无预测价值，即使没有阿司匹林抵抗的患者也可能通过其他通路引起血小板激活，血液系统高凝，发生临床血栓事件。
