检验方法验证管理规程

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1、文件名称文件编码ZL-SMP-035-00检验方法确认与 验证管理规程制定人日期审核人日期审核人日期批准人日期颁发部门质量管理科分发数量份生效日期分发部门：质量管理科、中心化验室1. 目的：通过验证考察所采用的检验方法是否准确、可靠，能始终如一地获 得客观实际的数据或结果。2. 范围：本规程适用于本公司检验仪器的确认、检验方法的验证。3. 职责：供货方：负责检验用精密仪器的安装确认。设备工程科：负责检验方法的验证方案、报告起草与实施，对所 测数据准确性负责。协助检验方法的确定。 QC负责人：负责验证工作的管理，协助检验方法验证方案的起草， 组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。质量管

2、理科科长：负责验证方案及报告的审核。质量授权人：负责验证方案及报告的批准。4. 内容：4.1验证工作示意图4.2检验方法验证的前提检验方法验证的前提是在检验方法开发阶段已完成方法的测试条 件的优选工作，排除了干扰因素。对定量测定而言，方法的准确度和精 密度试验应在这一阶段完成。仪器：已经过校正且在有效期内。人员：人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。参照品或参考品：购自法定机构（中国药品生物制品检定所）的 法定参照品；购自可靠的供应商（有法定的资质证明）。材料：所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求。稳定性：在开始进行方法验证之前，考察试验溶液和试剂的稳定文件名称检验方法确

3、认与验证管理规程文件编码ZL-SMP-035-00性，确保在检验周期内试验溶液和溶剂是稳定的。4.3检验方法验证的方式：前验证、回顾性验证。前验证：系指在正式投入使用前按照设定的方案进行试验，获得 证据以证实检验方法达到预期要求的行为。包括研究开发实验室和质量 管理部对检验方法进行的前验证。研究开发实验室的前验证是从方法的开发为起点，以方法的验证 告终。通常需三个步骤：通过文献设计方法一一通常在产品开发的同时 提出检验方案；通过条件试验初定方法一一进行检验方法的筛选和条件 优化试验；通过验证确定方法一一进行适用性试验，其基本内容包括检测仪 器、准确度、精密度、线性范围、选择性等。通过其他分析人

4、员（最好是没有参加该方法开发试验的人员）进 行重复性试验发现方法的薄弱环节，使方法的文稿更具体、操作更 兀善。质量管理科QC进行的前验证经过上述前验证的方法移交给QC投入使用前，QC还应进行检验 方法的前验证，证明检验方法的可靠性和重现性，获得对检验方法适用 性信念的证据。研究开发人员除了提供检验方法的操作规程外，还应提供尽可能 详细的有关检测仪器要求、准确度、精密度、线性范围、选择性等方面 的实验数据和资料，包括成功的经验及失败的教训，对一些特别复杂的 检验方法，必要请专业技术人员实地指导验证，使QC的验证工作少走弯 路。由另一位检验人员进行重复性试验，对两者结果进行统计分析，准 确度和精密

5、度应符合规定。回顾性验证文件名称检验方法确认与验证管理规程文件编码ZL-SMP-035-00系指利用对现有的历史数据进行统计分析，收集证据，以证明检 验方法达到预期要求的行为。回顾性验证适用于原来一直使用，但未经过验证的与法定检验方 法不一致的检验方法的验证。回顾性验证的适用条件检验方法已长期使用，结果稳定，由于方法投入使用时，法规尚 无方法验证方面的要求，因而缺乏必要的原始验证资料。对某一方法的验证数据表示怀疑时。回顾性验证的先决条件是生产的工艺条件没有变更，有完整的批 生产记录和批检验记录。每批的投料量和检验的结果，生产作业中出现 的偏差和纠正措施以及检验过程中出现的异常情况等均有据可查。

6、如果 一个检验方法在使用过程中曾做过若干次修改，相应的数据应分段进行 统计分析。4.4检验方法验证的基本内容检验方法验证的基本内容包括方案的起草及审批、检验用仪器的确 认、检验方法的验证和验证报告四个大的方面。建立验证方案：依据批准的验证计划，按确认与验证管理规程 起草、审批验证方案。检验仪器的确认检验仪器分为两类：一类是测量仪器，只涉及测量，不涉及分析； 一类不仅进行测量，还有分析过程。检验仪器的确认重点在对检验仪器 的确认。通常包括：预确认、安装确认、运行确认、性能确认和再确认。预确认、安装确认，按设备验证管理规程执行。运行确认：仪器安装确认完成以后，空载试验来确保仪器能在要 求范围内达到

7、规定的技术指标。文件名称检验方法确认与验证管理规程文件编码ZL-SMP-035-00性能确认：仪器的安装确认完成以后，在其功能试验符合要求的 情况下，应用实际待测品或模拟品对其进行适用性检查，以确认仪器是 否符合使用要求。一般应至少连续测试3次。仪器的再确认为确保仪器处于良好的使用状态，对于一台新购买 的仪器在确认工作结束以后，应根据仪器的类别、确认的经验制定再确 认的计划。再确认的时间间隔和内容要根据仪器类别和使用情况决定，一般 是6个月、1年或2年。再确认的内容通常包括线路连接、附件备品消耗 品检查、清洁工作、功能试验（重点）、工作日记等。检验方法验证的范围：可分为3种情况对于直接引用有法

8、定依据的方法，如药典标准和部颁标准，仅做 系统适用性试验即可。若将法定方法用于测定新药，或将某一品种的法 定测定方法用于另一品种，就需进行系统的方法验证。对于已在一个实验室验证过但需在另一个实验室使用的分析方 法，可采用对照试验方法。即取同一批样品，按此方法在两实验室分别 进行检验，将结果进行比较（如用t试验计算），判断是否有显著差异。分析方法可分为四种类型，验证要求可参见下表。不同分析方法的验证要求验证项目类型类型I类型II类型III类型W准确度要求要求*-精密度要求要求要求-专属性要求要求要求*要求检出限-要求*-定量限-要求-*-文件名称检验方法确认与验证管理规程文件编码ZL-SMP-0

9、35-00线性要求要求-*-范围要求要求*-注：“一”表示不作要求；“*”表示根据实验特性决定是否作要求。类型I指用于测定原料药中主要成分的定量分析方法。类型II指用于测定原料药中杂质的分析方法，包括定量分析和限度 试验。类型III指用于测定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法。类型W指鉴别试验。4.5检验方法验证的内容及基本要求准确度试验：是指测量值与真值接近的程度。常用回收率表示。 准确度的测定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少 要测定3次，计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相 对偏差均应在规定限度内。原料药含量分析可通过分析已知纯度的对照品或样品进行测定；

10、或 用本法所得结果与另一已验证的方法所得结果进行比较。精密度测定：精密度系指在同一试验条件下，用同一方法对某一 成分进行多次测定，所测得的值彼此符合的程度。常用相对偏差、相对 标准偏差（RSD）来表示。精密度又分为重复性、中间精密度、重现性3 类。重复性：在相同条件下，由同一分析人员测得结果的精密度称为 重复性。方法重复性的确定至少要取方法范围内的三个浓度级别，每个 浓度级别至少要测定3次；或取100%的样品浓度至少测定6次。应自样 品制备开始制备6份样品溶液，所得结果的相对偏差为方法重复性。自 动进样器重复性试验，一般取同一样品溶液至少重复进样10次，其相对 偏差不应大于1%。文件名称检验方

11、法确认与验证管理规程文件编码ZL-SMP-035-00中间精密度：在同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设 备测定结果的精密度称为中间精密度。一般考察中间精密度，至少应在两种不同条件下（不同时间、不同 人员等）进行考察，但不必对每个可能影响的因素进行单个的考察，可 设计方案对其统一考察。重现性：在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为 重现性。一般实验室不进行此项考察，只有当分析方法将被法定标准采 用时，才进行重现性试验。专属性：专属性系指在其它成分（如杂质、降解产物、辅料等） 可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。对于鉴别试验，应证明当样品中含有被分析物时呈正反应，当不

12、 含有被分析物时呈（阴性）负反应。必要时，需证明与被分析物结构相 似或相近的物质均不呈正反应。对于杂质的测定，一般取含有一定杂质 量的样品进行分析，证明此杂质测定其具有适宜的准确度和精密度即可。对于含量分析，可通过加入一定量的杂质或赋形剂至样品中进行 强化，通过分析证明结果不受影响。若杂质或降解产物为未知物，可将 样品用强光照射、高温、高湿、酸碱水解或氧化的方法进行加速破坏， 而后将此样品进行分析，将分析结果与另一个经验证的方法或法定方法 所得结果进行比较。含量测定应比较两方法的分析结果，杂质测定若有 色谱图，则应对比杂质峰的形状及出峰时间。检测限：指样品中被测物能被检测出的最低量。非仪器分析

13、目视法：通过用已知浓度的样品分析来确定可检出的 最低水平作为检测限。仪器分析法：可以非仪器分析所用的目视法来确定检测限，也可 用已知浓度的样品与空白实验对照，以信噪比为2： 1或3： 1来确定检文件名称检验方法确认与验证管理规程文件编码ZL-SMP-035-00测限的最低水平。定量限：系指样品中被测物能被定的最低量，其测定结果应具有 一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定 定量限。非仪器分析目视法：通过用已知浓度的样品分析来确定可检出的 最低水平作为检测限。所得结果符合准确度和精密度的要求。仪器分析法：以信噪比为10： 1时相应的浓度作为定量估计值然 后配制相应定量限浓

14、度的样品，反复测试来进行测定。线性:取样量或样品浓度在一定范围内变化时测定结果也成正比 的变化，这样的范围称之为线性范围。可用一个贮备液精密稀释或分别 精密称样，制备一系列的供试品（至少5份不同浓度的供试品）进行测 定。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数，进行线性回归，求出回 归方程及相关系数。浓度与其对应的测定值经二次回归得到的相关系数r 应0.99。范围：指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高 低限浓度或量的区间。无特殊要求，通常采用以下标准：对于原料药的含量测定，范围应在测试浓度的80%-120%。杂质测定，范围应为测试浓度的50%-120%若含量测定与杂质同时检测，用百分

15、归一法，则线性范围应为杂 质规定限度的-20%至含量限度的20%。粗放性：是指在不同实验条件（如不同时间、不同实验室、不同 人员等）下对同一样品进行分析所得结果的重现性。将在不同实验条件下所得结果的重现性与方法的重复性进行比 较，来衡量分析方法的粗放性。耐用性：是指测定条件有小变动时，测定结果不受影响的承受程文件名称检验方法确认与验证管理规程文件编码ZL-SMP-035-00度。4.6无菌检查法的方法验证验证时按“供试品的无菌检查”的规定及下列要求进行操作。对 每一试验菌种逐一进行验证。菌种及菌液制备：同培养基灵敏度检查。薄膜过滤法：将规定量的供试品按薄膜过滤法过滤，冲洗，在最 后一次的冲洗液中加入小于100cfu的试验菌，过滤取出滤膜接种至