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1、慢性炎症反应-动脉粥样硬化的发生机制【摘要】心血管疾病是目前引起人类死亡的重要原因之一，而动脉粥样硬化（AS）是常见的心血管疾病之一。很多因素均可引起AS，如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、年龄等。但目前其确切发病机制尚未研究清楚。近来多数学者支持“慢性炎症反应学说”。认为AS是血管壁的慢性炎症，是机体对血管壁损伤的反应和修复过程。本文就目前研究的有关AS慢性炎症学说方面的主要内容和研究进展作一个简要的概述。【关键词】动脉粥样硬化 慢性炎症 综述 研究进展【正文】自从1999年Ross提出As 是一种慢性炎症性疾病后，的炎症反应理论越来越受重视。目前认为感染是的重要发病原因，有多种炎
2、症介质参与其病变的形成。通过研究其中的炎症过程，我们可以更好的认识AS的发生发展过程，从而更好的指导临床治疗。目前认为其炎症反应的机制主要可以表现在以下几个方面。（一）动脉粥样硬化炎症反应的危险因素 AS与其他各种疾病的发生过程一样，也需要有危险因素长期的刺激，最后发生动脉硬化。目前已知的AS的主要危险因素有血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟，肥胖、年龄等，其中血脂异常是AS最重要的危险因素。这些主要危险因子长期作用对动脉内膜造成功能性损伤，使内皮细胞和白细胞（单核细胞核淋巴细胞）表面特性发生改变，粘附因子表达增加。单核细胞粘附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清
3、道夫受体吞噬低密度脂蛋白，转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变的脂质条纹。进而巨噬细胞分泌各种细胞因子（如：血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮细胞生长因子、白细胞介素1、单核巨噬细胞集落刺激因子和转化生长因子等），促进AS的进一步演化最终由粥样斑块成为纤维斑块。内皮损伤是动脉粥样硬化性疾病发生、发展的关键，内皮失去完整性促成早期病变形成。（二）动脉粥样硬化炎症反应的诱发因素-微生物感染 近年来研究表明，微生物感染可能是AS的诱发因素，可能是炎症反应的基础。细菌或病毒感染主要是通过引起炎症反应导致血管病变。细菌释放的内毒素是炎症反应的强烈激活剂，可以造成各类促炎症因子和急性时相蛋白的升
4、高，从而改变内皮细胞的功能。而内皮细胞功能的紊乱是动脉粥样硬化的第一步，所以感染有可能起动疾病的发生。目前，已知引起As 慢性炎症的微生物包括肺炎衣原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒以及HIV 、EB 病毒和疱疹病毒等。吕淼等研究表明，HP感染导致动脉粥样硬化炎症病变的可能机制是；Hp能产生具有抗原性的脂多糖，诱导免疫反应，导致内皮功能紊乱，从而使炎症因子如IL-8、NO、黏附分子等增加，进而促进动脉粥样硬化的形成及发展。 HP还可以刺激内皮细胞表达的黏附分子VCAM-1、ICAM-1以及E选择素水平升高，加重局部炎症反应，促进As 的发生发展。章梅、华张凡等研究表明；巨噬细胞感染肺炎衣原体后细胞因
5、子IFN- 、IFN- 、IFN- 等表达增高。血管内皮细胞感染肺炎衣原体后某些黏附因子、趋化因子、生长因子等表达增多。这些都是促进动脉粥样硬化发生的重要的炎症介质。(三) 动脉粥样硬化炎症反应中炎症介质的作用1低密度脂蛋白（ LDL）的氧化作用血脂异常是AS最重要的危险因素。其中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白LDL，尤其是氧化的低密度脂蛋白（ox- LDL）在As的发生发展中起重要作用，经氧化修饰的低密度脂蛋白能激活血管内皮，促进细胞凋亡，进而形成慢性炎症过程。其机制如下:首先；ox- LDL 可直接损伤内皮细胞表面层，从而导致其黏附能力增加，使血液中的单核细胞易黏附于内皮细胞表面。其次；
6、ox- LDL也可诱导血管内皮细胞及单核- 巨噬细胞表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎症因子及其他炎症反应的中介物。另有实验证明，ox- LDL 可导致P 选择素表达上调。当P 选择素与白细胞表面的配体结合后，即开始介导白细胞的滚动作用，并将其锚定于内皮细胞上。促进AS的发生发展。2C 反应蛋白（CRP）在AS中的作用 CRP主要由肝脏分泌。大量的研究表明，急性期反应蛋白的C反应蛋白(CRP) 作为炎症介质是心血管事件最强有力的预测因子之一，在AS的发生发展中起着重要的作用。CRP是一项敏感的炎症反应指标，在炎症和组织损伤发作612 h,血中CRP即明显升高且几乎与炎症和组织损伤成正相关。CR
7、P不仅是反映炎症反应的指标,其本身还具有促进炎症反应及斑块破裂,甚至促发局部血栓形成的作用。CRP可通过各种机制促使单核/巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞表达与AS形成相关的炎症介质。在炎症损伤修复的同时促进AS的发生和发展。CRP还可以上调趋化因子受体2的表达,促进单核细胞趋化蛋白2所介导的化学趋化现象,单核细胞进行跨膜转运。赵丽等通过对趋化因子受体2基因表达障碍的小鼠观察,发现其AS的发生呈下降趋势,进而证实CRP是AS斑块形成很重要的因素。3白介素在AS中的作用研究表明，白介素在AS慢性血管炎症中有重要作用。如IL-1促进早期斑块形成及白细胞黏附至内皮细胞，IL-18上调巨噬细胞和内皮细胞
8、黏附分子、血管细胞黏附分子-1的表达，IL-6刺激平滑肌细胞表达内皮细胞黏附分子-1和促使泡沫细胞形成。IL-1O以前被认为是细胞因子合成抑制因子，后来被认为是一种多效的免疫因子，在粥样硬化病变形成和稳定方面有重要作用，是粥样硬化的保护因子。4抵抗素在AS中的作用抵抗素是2001年发现的存在于血浆中的分泌性蛋白，是一种对脂肪细胞分化起重要作用的脂肪细胞分泌因子。抵抗素与炎症关系密切，不仅可以促进炎症的发生，而且一些炎症因子还可以参与抵抗素表达的调控。许多研究表明抵抗素与炎症因子呈正相关，并且炎症被认为是一种高抵抗素水平的状态。抵抗素通过多种机制活化内皮细胞，引起内皮细胞功能紊乱。抵抗素使内皮细
9、胞NFKB表达活性升高25倍，提示了抵抗素可能通过NF-KB途径上调黏附分子的表达，促进单核细胞与内皮细胞黏附，从而导致内皮功能紊乱。单核巨噬细胞在抵抗素的作用机制中占有重要的地位。在人体，外周血单核细胞巨噬细胞是抵抗素的重要来源，并且在单核细胞转化为巨噬细胞时抵抗素表达和分泌增加。单核巨噬细胞可浸润于动脉壁，并且通过释放各种促炎因子，促进As的发生发展。5单核巨噬细胞在As中的作用在炎症反应的慢性阶段，单核巨噬细胞起着非常重要的作用，是慢性炎症最主要的细胞。巨噬细胞在炎症的损伤修复过程中，负责组织重塑的作用。其可分泌许多不同的细胞因子和蛋白酶，如含锌的基质蛋白酶MMPs，包括胶原酶、明胶酶和
10、弹性蛋白酶等，降解斑块中的胶原和细胞外基质,使纤维帽变薄,不稳定性增加。研究表明其可能在AS稳定斑块向不稳定及破裂斑块的转变中起重要的作用。另有证据表明不稳定斑块中存在的环氧化酶和前列腺素E合成酶与MMPs导致的斑块破裂有关。除此之外,巨噬细胞还分泌炎症因子诱导平滑肌细胞凋亡,这也是造成斑块不稳定的一个重要因素。因此巨噬细胞在AS的发生发展中起着重要作用。综上所述，在AS的发生发展中炎症确实起着非常重要的作用。从危险因素到诱发因素再到各种细胞因子的作用，都离不开最终的炎症过程。但目前对其的研究还只处于初级阶段，相信随着科学的发展，实验技术水平的升高，对As的慢性炎症过程会有更深入的理解，以便于
11、更好的指导临床治疗。【参考文献】1：章梅华张凡 动脉粥样硬化炎症机制及其治疗药物研究进展浙江医学 2007 年第29 卷第10 期2：吕淼 幽门螺杆菌与动脉粥样硬化炎症因子相关性分析 现代医药卫生 2009 年第25 卷第7 期3：张朝晖 马翔 动脉粥样硬化研究进展 中国中医急症 2008年3月第17卷第3期4：赵丽红 张月琴 C 反应蛋白与心血管疾病现代 中西医结合杂志 2008年 8月 , 17 (23) 5：李枚娟白介素一1O在粥样斑块形成机制中的研究进展 血管病学进展 2009年第3O卷增刊6：赵丽 C反应蛋白与动脉粥样硬化国际 内科学杂志 2007年2月第34卷第2期7；任玉华 炎症在动脉粥样硬化发生与发展中的表现及作用 心血管病学进展 2008年第29卷第5期8；刘凯周旭晨 炎症与动脉粥样硬化 医师进修杂志 2005年7月第28卷第7期1
