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1、慢性淋巴细胞性白血病【疾病简介】慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是造血系统的一种单克隆性B淋巴细胞增殖性疾病。其特点为外周血、骨髓、肝脾和淋巴结均可见到大量的、形态一致的小圆形淋巴细胞聚集，临床表现为一慢性过程。本病在西方很常见，美国每年的新发病例约为17000人，发病率为2.7/10万人，约占所有白血病的30%，发病年龄一般大于50岁（平均65岁），并且随着年龄的增加发病率也呈上升趋势，50岁以下仅占10%，30岁以下发病罕见。男性多于女性，男女比例约为2:1。但CLL在亚洲国家如日本、中国和印度比较少见，在所有白血病中的比例不超过5%。过去曾把细胞形态和临床表现与本病相似，但免疫表型带有明显
2、T细胞特征的淋巴细胞增殖性疾病也归于CLL，作为CLL的一种变异型，或称为T细胞性慢性淋巴细胞性白血病（T-CLL），仅占CLL的5%。根据世界卫生组织对造血组织和淋巴组织肿瘤的分类方案，已经将本病归类于慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL），而T-CLL则被归类于T细胞幼淋巴细胞性白血病（T-PLL）和T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）。CLL的病因和发病机制目前还不清楚。至今尚无明确的证据提示化学物质和放射接触史、饮食、吸烟、病毒感染以及自身免疫性疾病等因素能够引起CLL，但本病具有家族聚集的特点。CLL的B细胞表面免疫球蛋白呈弱阳性，主要为IgM和IgG，为单
3、一的轻链型（或）。血清中常产生自身抗体。单克隆性B淋巴细胞的增殖可能同抗原的持续刺激，T、B细胞的调节异常，细胞因子调控异常以及细胞及分子遗传学的改变有关。约80%的病例伴有染色体的异常，常见的为13q14缺失，11q缺失三体12，少见的有涉及到p53基因的17p的缺失和6q的缺失。在伴有异常核型的患者中，65%为单一核型异常，部分可有两种以上的染色体变异。临床表现：CLL并无特异性的症状和体征，最突出的表现是外周血淋巴细胞增多和淋巴结肿大，常因常规体检或检查血常规而被发现。随着疾病的进展逐渐出现乏力、发热、盗汗、体重减轻，贫血和感染也愈加明显。多数病例有局部或全身性淋巴结肿大，脾肿大也很常见
4、，但肝肿大相对少见。结外器官受累可见于扁桃体和皮肤，胃肠道、肺、中枢神经系统和肾脏受累不到1%。实验室检查：外周血淋巴细胞比例和计数均明显增高，细胞形态表现为成熟型小淋巴细胞。部分病例可伴有贫血和血小板减少，多数与脾脏肿大伴有脾功能亢进以及骨髓浸润有关，在进展期病例表现得尤为明显。部分患者Coombs试验阳性，但有溶血表现的不多见。其他可有血清低丙种球蛋白血症、T细胞和NK细胞功能异常和血清乳酸脱氢酶增高等。骨髓中淋巴细胞比例可达到30%-100%，骨髓活检可见淋巴细胞浸润。IgVH基因重排和p53基因突变也较常见。【诊断要点】1. 外周血淋巴细胞5.0109/L，多数在30.0109/L以下
5、，可超过100.0109/L。细胞形态表现为成熟的小淋巴细胞，染色质较凝集，胞浆少。约15%的患者有少量非典型淋巴细胞，包括幼淋巴细胞和小裂细胞。2. 骨髓淋巴细胞浸润，淋巴细胞占有核细胞比例超过30%，幼淋细胞比例55%。3. 淋巴细胞CD5和CD23阳性，SmIg弱阳性，FMC7阴性，CD22和CD79b弱阳性或阴性。无其他T细胞标志，单一的或型轻链。【临床分期】目前多采用Rai和Binet分期，其特点是简单实用，见表1。表 1. CLL的临床分期Binet分期临床特征平均生存时间（年）A血红蛋白10.0g/L，血小板100109/L，受累淋巴器官3组10B血红蛋白10.0g/L，血小板1
6、00109/L，受累淋巴器官3组7C血红蛋白100g/L或血小板100109/L2Rai分期0仅有淋巴细胞增高和骨髓浸润12.5I淋巴细胞增多伴淋巴结肿大8.5淋巴细胞增多伴肝或脾肿大6淋巴细胞增多伴血红蛋白110g/L1.5IV淋巴细胞增多伴血小板100109/L1.5 注：受累淋巴器官包括5组：单侧或双侧的颈部、腋窝和腹股沟淋巴结，肝脏和脾脏。【治疗】一、 治疗指征CLL的诊断确定后，首要问题不是选择治疗方案，而是考虑何时开始治疗。法国CLL协作组先后对609例和926例Binet A期CLL患者随机分为治疗组和对照组，治疗组分别采用小剂量苯丁酸氮芥合用强的松持续或间断给药，而对照组不予治
7、疗直到病情发展为B期C期。结果发现早期治疗虽然可以延缓病情的进展，但对总的生存期并无影响。后来对6组随机对照试验共2048例早期CLL患者进行的meta分析表明，苯丁酸氮芥加或不加强的松对不仅不能延长其生存期，还有可能促使第二肿瘤的发病率升高。所以，首先对诊断为CLL的病例进行全面的评估至关重要。Rai 0期（Binet A期）的患者常表现为骨髓非弥散性浸润，血红蛋白13.0g/L，外周血淋巴细胞计数30109/L，淋巴细胞倍增时间超过12个月，而平均生存时间也在10年左右，同正常的人口预期寿命相仿。对于这些患者，多数学者主张密切观察随访，当出现疾病进展的征象时开始治疗。国立癌症研究所（NCI
8、）在1996年提出的CLL开始治疗的标准现在仍然适用：1. 出现下列疾病相关症状之一：6个月内体重减轻超过10%；体温超过38持续两周以上，无感染证据；极度乏力虚弱，影响正常的工作和生活；盗汗。2. 进行性骨髓衰竭，贫血和（或）血小板减少进行性加重。3. 自身免疫性贫血或血小板减少，对皮质激素治疗无效。4. 伴有巨大淋巴结或淋巴丛（长轴直径10cm），或淋巴结进行性肿大。5. 脾大超过左肋缘下6cm，或进行性脾肿大。6. 进行性淋巴细胞增多：两月内淋巴细胞增多50%以上，或淋巴细胞倍增时间小于6个月。7. 仅有有明显的低丙种球蛋白血症和出现单克隆性蛋白但并不满足上述的条件，不能作为CLL治疗的
9、标准。二、 一线治疗方案1. 苯丁酸氮芥（CLB）：CLB是治疗CLL的经典药物，也是一线药物之一。CLB的作用机制目前尚未清楚。研究发现，CLB可与各种细胞结构如胞膜、蛋白、DNA和RNA等结合，其中DNA交联并导致细胞凋亡可能是抗白血病的主要因素；也有认为CLB诱导白血病细胞凋亡是通过p53依赖途径实现的。总有效率在45%-86%，但完全缓解率很低，一般小于3%。持续或间断给药疗效无明显差别。CLB的用法基本有以下几种： 0.4mg/kg，d1，每14天一个疗程，每个疗程增加0.1mg/kg，直到缓解。最大剂量为0.8mg/kg； 0.3mg/kg，强的松40mg/m2，d1-5，每4周一
10、个疗程，连续治疗3年；间断给药：40mg/m2，每4周一次，缓解后或连续两个月病情无变化停药，最长应用一年；小剂量连续给药：0.1mg/kg/d，直到出现耐药；大剂量连续给药：15mg/d，直到缓解、出现毒性反应或用药时间达6个月停药。缓解后5-15mg，每周2次维持治疗。该方案的缓解率达到89.5%，完全缓解率为59.5%，平均生存时间为68个月。 增加给药剂量会提高缓解率、延长缓解间期和生存时间，但会带来更大的毒副作用。加用皮质激素并不会提高缓解率和生存期，目前多用于伴随有溶血等自身免疫异常的患者。CLB的缓解间期较短，平均为14个月。但由于其疗效确切，应用方便，并发症少，比较安全，目前仍
11、是治疗CLL的主要药物之一，尤其适用于无症状的老年患者。2. 嘌呤类似物：主要包括氟达拉滨（FAMP）和克拉曲滨（Cladribine，2-CdA）。氟达拉滨应用得最早，对其研究也较为深入。 1) 氟达拉滨：1991年，Keating等报道用氟达拉滨治疗了174例进展期未接受过任何治疗的CLL患者，其中71例单用氟达拉滨，103例加用强的松。总有效率为78%，完全缓解率为29%，部分缓解率为49%。平均生存期为63个月，取得完全缓解的生存期明显长于未缓解和部分缓解的患者。多项临床随机对照实验也证实，同苯丁酸氮芥、CAP方案和CHOP方案相比，氟达拉滨作为一线药物治疗进展期CLL方面具有较高的完
12、全缓解率和较长的缓解间期，但对长期生存率似乎并无明显的影响（见表2）。氟达拉滨的用法一般为20-30mg/m2，连续五天，每四周一个疗程，共8-12个疗程。另外，联合应用氟达拉滨和环磷酰胺有可能提高进展期CLL的缓解率。意大利的一个小组用氟达拉滨30mg/m2/d，环磷酰胺300mg/m2/d，疗程3天，共6个疗程。结果，44%完全缓解，16%部分缓解；而初治病例的完全缓解率达到60%，但是对难治性和复发病例完全缓解率仅为17%，两年生存期为62%，44%无疾病进展迹象。近年，口服制剂的氟达拉滨也取得了相似的疗效，用法为40mg/m2，连续5天。尽管氟达拉滨对CLL可以取得较高的缓解率，但是用
13、分子生物学方法仍能检测到微小残留病灶。氟达拉滨的主要毒副作用是骨髓髓系受抑和CD4+ T细胞受损，所以机会性感染发生率比较高，特别是联合应用皮质激素时。应注意在起始治疗时如果白细胞数较高，容易并发肿瘤溶解综合症，应注意预防。氟达拉滨的另一个并发症是自身免疫性溶血性贫血，尽管发生率很低。所以在治疗前或治疗过程中发生了AIHA，应避免应用或停用氟达拉滨。2) Cladribine（2-CdA）： 2-CdA在结构上同FAMP类似，对CLL的疗效也同氟达拉滨相仿。对于初治的病例，有效率为60%-75%，完全缓解率为38%- 47%，近半数病例缓解期为2年，远好于苯丁酸氮芥，但是长期生存率仍无明显区别
14、。而且同烷化剂相比毒副作用严重。所以目前对是否将其作为治疗CLL的一线药物尚存有较大的争议。常规用法为0.1mg/kg，连续输注7天，或0.12mg/kg，持续输注2小时，5天疗程。一般应用6个疗程。 应用嘌呤类似物时如需输血，则应输注经过辐照的血制品，以防止输血相关的移植物抗宿主反应。表 2. 嘌呤类似物与标准化疗治疗进展期CLL的疗效比较组别治疗方案病例数完全缓解（%）部分缓解（%）缓解间期生存期1FAMP（25mg/m2，d1-5） vs52234848个月(60%)CAP（CY750mg/m2，d1，ADM 50mg/m2，d1， Pred 40mg/m2，d1-5）481743208
15、天48个月(60%)2FAMP（25mg/m2，d1-5） vs33640.131.031.7个月69个月CAP（CY750mg/m2，d1；ADM 50mg/m2，d1；Pred 40mg/m2，d1-5）23715.243.021.7个月70个月3FAMP（20mg/m2，d1-5） vs33640.131.031.7个月69个月CHOP（CY300mg/m2，d1-5；ADM 25mg/m2，d1；VCR 1mg/m2，d1；Pred 40mg/m2，d1-5）35129.641.929.5个月67个月4FAMP（25mg/m2，d1-5） vs170204325个月66个月Chl 40mg/m2 ,d118143314个月56个月52-CdA 0.12mg/m2, d1-5；Pred 30mg/m2, d1-5 vs126474021个月24个月(78%)Chl 12mg/m2, d1-7, Pred 30mg/m2, d1-7103124518个月24个月(82
