中试试验方法

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1、浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人：时间：目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长：王具明2 副组长：、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善 顾正辉3 组员：操作工人 10 名职责分配如下：人员职责王具明负责编制中试产品的工艺规程、安全标准操作规程、岗位操作法及事故应 急救援预案。汪部长负责编制中试项目生产

2、计划编制并提出物料采购计划、合理调配人员。慕龙治负责工程设备选型。朱立荣负责工程设备采购。柴志善组织环境及安全性论证。顾正辉负责开工前的设备检查确认。二、试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究，获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量 可控的检验标准，为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术 工作。2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面 能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门 的安全、环保评价。三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑，

3、硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛 药物，是20 世纪 80 年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰谷比值高，导致 了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的 优势。尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势，原料药硝苯地平供 需量也在上升。苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发 现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案化学反应过程及生产流程图1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛乙酰乙酸甲酯氨水+ 2 CH3C

4、OCH2COOCH3 +NH3* ch3ooc1.1.2 工艺流程图硝苯地平N2COOCH3工艺过程f邻硝基CH NH套用料量环 合苯甲醛1.2.1环合工艺过甲醇乙酰乙 酸甲酯氨水1.2.1.冰醋酸投料量吡匕啶分子比邻硝基苯甲醛60k乙酰乙酸甲酯离心甩滤120L (12fg444L 3.6kg粗母液回收甲醇无水精制脱色活性炭冰醋酸880mL (0.92kg)1260mL (1.24kg)备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在604kg范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。1.2.1.2 工艺过程确认环合罐完好、罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开环合回流冷凝器冷却水进出水阀，

5、确认冷却水畅通。打开环合罐的投料口，将计量无误的60kg邻硝基苯甲醛投入罐内，随后, 将甲醇计量罐内已备的80L甲醇先放入罐内，再将乙酰乙酸甲酯计量罐中已备好的120L乙酰乙酸甲酯先放入罐内一半即60L，再将用量筒计量的880mL冰醋酸和1260mL吡啶投入罐内，封闭投料口，启动搅拌，打开夹套蒸汽阀加热，加热至403C止，保温搅拌小时。保温毕，将乙酰乙酸甲酯计量 罐内剩余的60L乙酰乙酸甲酯放入反应液中，再继续加热升温至755C，将氨水计量罐内备好的44L 氨水分七次加入反应液中：首次加入14L，以后各次加入5L，前六次加入氨水后各保温回流1小时10 分钟，最后一次加入氨水后保温回流小时。保温

6、回流毕，将甲醇计量罐中的90L精馏甲醇放入罐内， 关闭夹套蒸汽阀，打开夹套冷却水进出水阀，进行冷却降温，待料液温度降至520C时，将反应 液放入离心机内进行离心甩滤（收集母液，待回收处理），母液甩净后，用40L甲醇分两次冲洗滤饼，至甩干、出料、称重，得11220kg （湿重）硝苯地平粗品。申请取样检验，检验合格后转入精制工序。1.2.2 精制1.2.2.1 投料配比及投料量投料量重量比硝苯地平粗品56 10kg无水乙醇560100L(V/W)活性炭2kg(W/W)1.2.2.2 精制工艺过程确认粗品精制罐完好，罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开粗品精制罐回流冷凝器阀和冷却水进出水阀，确

7、认冷却水畅通。向无水乙醇计量罐抽入560100L无水乙醇，确认无误放 入粗品精制罐内，启动搅拌，打开投料口，将5610kg （湿重）硝苯地平粗品、2kg活性炭、包装 零头、精母液浓缩品（精母浓缩品10 kg）投入罐内，封闭投料口。开夹套蒸汽阀缓慢加热至75 5C，保温回流小时。精制保温回流毕，趁热进行压滤，精制液经压滤包除炭后压至结晶罐内。精制液压毕，用30L热无水乙醇洗罐并经压滤包连同洗炭，洗液一并压入结晶罐内，启动结晶罐搅拌。压滤完毕，打开结晶罐夹套冷却水进出水阀，降温结晶，待温度降至15C时，结晶料液放入精 品离心机内，进行离心，母液甩净后，用40L无水乙醇冲洗滤饼，洗液与母液一并抽入精

8、品母液浓 缩罐内待浓缩。滤饼至甩干、出料，称重，得5010kg （折干）硝苯地平湿精品。申请取样检验， 待检验合格后，转入干燥工序。1.2.3 干燥、粉碎、混合、包装将2批检验合格、计量无误的硝苯地平湿精品，投入热风循环烘箱内，打开夹套蒸汽阀加热，使 箱内温度升达902C时，烘干1小时。将干燥后物料进行粉碎，粉碎后物料装入双层塑料袋，同时 申请化验室取样检验，取样毕检斤计量，每袋净装20kg，封口包装。2 苯酰甲硝唑工艺技术方案化学反应过程及生产流程图2.1.1化学反应过程个0 HNC0N苯甲酰氯+甲硝2吡啶苯酰甲硝275 吵吡啶盐酸盐2.1.2工艺流程图二氯甲烷苯甲溶料-苯甲酰化压滤除盐CC

9、1甲硝唑活性炭无水乙醇精制脱色压滤除炭放冷结晶纯化甩滤洗涤干燥包装吡啶土卜氯甲烷废炭乙醇滤液洗水废液 投量配比及投料量原料编号原料名称批额定投料量分子比重量 kg体积LZP4040甲硝唑75ZP1300二氯甲烷450340ZP1320吡啶4344ZP1330苯甲酰氯70582.2 工艺过程2.2.1 苯甲酰化工序备注：根据批混量，甲硝唑投量可以在7510kg范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相 应改变。 工艺过程由接收罐内将计量无误的340L二氯甲烷压入酰化罐内，启动搅拌，开回流冷凝器进出冷盐水 阀。打开投料口，将计量无误的75kg甲硝唑投入，封闭投料口。将高位计量罐内计量无误的44L 吡

10、啶放入罐内。开夹套蒸汽加热，使罐内料液温度缓慢升至405C。由高位计量罐滴加计量无 误的苯甲酰氯58L，滴加时间控制在5010分钟内，控制料液温度在355C。滴毕，在403C 保温搅拌小时。打开放料下口阀，放料压滤，料液经压滤包除盐后被压入蒸馏罐内，料液压毕， 泄净罐内压力。将接收罐内计量无误的340L二氯甲烷压入酰化罐内洗罐，洗液经洗罐后放入压滤 包内，关闭下口阀，浸泡15 分钟后，给压滤包加压，将洗液再压回酰化罐内，供下批投料使用。2.2.2 蒸馏结晶工序启动蒸馏罐搅拌，开冷凝器进出冷盐水阀，确认接收罐的放空阀处在开启状态，开夹套蒸汽 缓慢加热，当温度升至约36C时有二氯甲烷蒸出（注意蒸馏

11、速度要适量不可过快，以二氯甲烷流 出管手摸不热为好，避免二氯甲烷蒸出过快，损耗大）。待蒸出的二氯甲烷流量明显减少时（温度 约升至65C ）逐渐开启接收罐的真空，改成减压蒸馏，以尽可能地蒸净料液中残留的二氯甲烷。 待二氯甲烷蒸净后（蒸出量在905%），关闭夹套加热，开冷却水降温，待料液温度降至50C时 关闭冷却水。打开回流冷凝器下口阀、关闭蒸馏冷凝器入口阀（要先开后关），将计量罐内的上批 精母液全部压入罐内，打开投料口，将上批粗母回收物全部投入罐内，封闭投料口。开夹套蒸汽 加热至料液温度达75C，在752C保温搅拌10分钟。保温毕，关闭夹套加热蒸汽、打开冷却水 进出口阀，降温结晶，待温度降至15

12、C，关闭冷却水进出口阀，保温1小时。启动离心机，放料 甩滤，母液收集待回收乙醇，滤饼用适量饮用水冲洗，洗水弃掉，滤饼至甩干，出料、称重，为 苯酰甲硝唑湿粗品。出料完毕，蒸馏罐及离心机用饮用水冲洗至目测无残留物止。2.2.3 粗品精制工序投量配比及投料量原料编号原料名称批额定投料量重量kg/ （批）体积LZP3602苯酰甲硝唑湿粗品1ZP1190乙醇175210 (85%)ZP1030活性炭2ZP5010纯化水3030工艺过程将湿粗品和备好的2 kg活性炭投入精制罐内，封闭投料口，将高位计量罐内计量无误的210L （85%）乙醇放入罐内，启动搅拌，开夹套蒸汽缓慢加热，升温至755C出现回流，保温

13、搅拌20 5分钟。确认除炭压滤包已上好，打开下口出料阀，放料、压滤除炭，料液经压滤包压入结晶 罐内。确认料液已压净，启动结晶罐搅拌，打开夹套冷盐水进出口阀，冷却降温，待温度降至15C 时，关闭冷盐水进出口阀，保温搅拌1小时。保温毕，启动精品离心机，放料甩滤，母液经地缸 抽入计量罐内，可供下批粗品结晶时套用。滤饼甩至20分钟后将排液软管接头由地缸切换到排水管接口，用高位 计量罐备好的30L纯化水冲洗结晶罐，洗水一并冲洗滤饼，滤饼甩滤30分钟。打开离心机机盖、 出料、称重，为苯酰甲硝唑湿精品，装入专用周转车内，通知检验员取样检验。结晶罐及离心机 用纯化水冲洗至目测无残留物止。2.2.4 干燥、粉碎

14、、混合、包装工序 将检验合格的苯酰甲硝唑湿精品抽入真空干燥混合机内，封闭抽料口。启动真空干燥混合机，缓慢升温至602C（温度自控，注意监视），在真空状态下干燥7-8小时。干燥毕，接好放料口, 将干燥后物料续入粉碎机进行粉碎，粉碎后物料放入周转桶内。将2批干品物料抽入混合机内， 混合305分钟，停机放料，装入双层塑料袋称量，每袋净装25kg，申请成品取样检验，取样后 封口。封口后物料经缓冲间传入包装室内装进备好并已粘贴好有产品批号标签的包装桶内， 8桶 200kg为一个产品批号，包装剩余零头存放在专用桶内，送交粗品精制岗与下批粗品混合重新精制。 包装完毕将料桶置于待验区域存放，待检验合格后将生产批记录送交车间生产负责人及质保部审 核、签字，同意放行后持交库单和检验报告单，将成品交库。五、试验项目安全风险评估和事故应急预案1 硝苯地平安全评估和事故应急预案本车间为防爆车间，严禁一切明火作业，若需动火作业，必须停产清场，将罐内及管道所有物料 放净，并用大量清水冲洗处理，冲洗后再将罐内充满水，处理完毕请安保处主管安全防火负责 人检查确认，并开具动火证方可动火作业。乙醇为易燃挥发性液体，其蒸汽与空气混合可形成爆炸混合物，遇高温、明火有燃烧爆炸危险， 在使用时不得洒漏，如有洒漏需用大量清水冲洗。.甲醇为易燃挥发性液体，有麻醉作用。有毒、对眼睛有影响，严重时可导致失明，其蒸汽与空