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1、阿司匹林属解热镇痛药，具有较强的解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。主要是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起抑制血小板的作用。而且能抑制凝血酶原在肝内的形成，可用于防止血管内血栓的形成。但大剂量给药或药物代谢缓慢时，可引起药物浓度升高导致延长。从而引起血管内出血，引发脑中风等危害。阿司匹林自1897年问世至今已有一百余年的历史，开始是一直作为解热镇痛。抗炎及抗风湿药被使用，其强大的抗血小板作用直到上世纪50年代才初露端倪。1968年，Zucker和Weiss首先观察到阿司匹林在体外具有抑制血小板凝聚的作用。Craven是人类历史上第一个提出阿司匹林可以减少心血管事件的医生，但遗憾的是，因
2、为种种原因，这一发现未获得充分重视。1971年从Vane等【8】证实阿司匹林可抑制前列环素合成。同年Smiss和Wiilis证实阿司匹林抗血小板凝聚作用与其抑制前列环素合成有关。同年Majeru:和Goth等9进一步阐明小剂量阿司匹林通过不可逆地乙酞化血小板环氧化酶一1(Cox一l)的丝氨酸530位点抑制血栓素凡的形成，并开始作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的二级预防及某些选择性患者的一级预防。更重要的是，阿司匹林在达到发挥抑制血小板聚集剂量时，并不制内皮细胞前列腺素合成，因而不会响血管舒张功能。1976年观察到阿司匹林可抑制动物实验中周期性血流减少(cyclicflowreduction
3、，cFR)的发生【0。此后大量研究表明，阿司匹林具有减少心血管事件(急性心肌梗死、碎死、需紧急行冠脉内介入治疗)的发生率。抗血小板试验显示，司匹林可使心脑血管事件发生率降低25%。内科医师健康研究表明，阿司匹林可使首次心肌梗死发生率降低44%，并使早晨心肌梗死发生率降低59%10。最近的研究表明阿司匹林可使不稳定型心绞痛、有心肌梗死病史和一过性脑缺血患者心血管病率、非致死心肌梗死发生率和脑卒中发生率降低。目前阿司匹林主要用于下列情况不稳定型心绞痛，可通过抑制血小板激活和血小板凝聚减少心肌梗死发生率。性心肌梗死，可减少自动溶栓后再梗死率。冠脉内介入治疗时，可减少亚急性血栓形成发生率和再狭窄发生率
4、。现在大量临床试验显示，阿司匹林在高危患者发生心肌梗死、缺血性脑血管病一级预防中是一种有效的抗血小板药物，抗栓试验中心进行的一个超过20万人、个随机临床试验的荟萃分析表明，与对照组相比阿司匹林能有效降低心血管病患者风、心肌梗死和死亡的危险约22%2。抗血小板试验联合报告(AntiPlateletTrialiconaboratinn)第一、二、三报告113一l的结论认为阿司匹林应用于心脑血管疾病高危者可以降低25%心脑血管病事件如死亡、心肌梗死、卒中;降低48%的血管搭桥动脉栓塞事件;减少肺栓塞事件67%，减少深静脉血栓事件67%。血小板细胞膜的磷脂中含有花生四烯酸(AA)，血小板细胞内有磷脂酶
5、AZ。当小板表面被激活时，磷脂酶AZ也被激活，花生四烯酸在它的催化作用下从质膜的脂中分离出来，并且在血小板的环氧化酶一l(C0X一l)作用下，产生前列环素印rostacyclin，PGq)和前列环素玩(PGHZ)。PGq和PG玩都是环内过氧化物，有强的致血小板聚集的作用，但是PGq和PGH:都很不稳定，可以直接生成极少量前列环素几(PGEZ)和前列环素FZ(PGFZ)，而PG玩和PGFZ都缺乏血小板聚集的性。PGH:可以在血栓素合成酶的催化作用下，形成大量血栓素凡扭止。mboxane凡TXAZ)。r1XAZ使血小板内cAMP减少，因而有很强的聚集血小板的作用，同时也很强的收缩血管的作用，但TX
6、B:在体内半衰期极短，约305左右，迅速转变成无的血栓素B:(TXBZ)。正常血管壁内皮细胞中有前列环素合成酶，可以催化血小板生成的PGH:生成前列环素几(PGb)。PGb可使血小板内cAMP增多，因而有很强抑制血小板聚集的作用，也有很强的扩张血管的作用，有利于血管保持通畅。PGIZ也很不稳定，半衰期约为Zmin，迅速转变成无活性的6一keto一PGFla。机体处于正常生理状态时，PGIZ和TXAZ在血液中含量始终保持动态平衡，它们是一对维持正常血液循环的重要调节因素，因而使血小板不致聚集。它们的平衡失调可以引起血小板功能改变，形成以血小板聚集为核心的血栓。血管损伤暴露内皮下组织时，一方面可以
7、激活血小板和内源性凝血途径，损坏的血管组织释放凝血因子m，又激活外源性凝血途径，于是在局部迅速形成凝血酶;另一方面血管损伤使局部血管壁PGIZ减少，这样，由此血管通过的血小板即粘附于损伤处的胶原纤维上，随即血小板也发生变形、聚集，并激活磷脂酶戈，导致合成TXAZ，它可使血小板内cAMP减少而游离c扩十增多，以致血小板脱粒释放内源性ADP，又使更多的血小板聚集，迅速形成松软的止血栓子。研究发现，环氧化酶一1(COX一l)是花生四烯酸转化生成血栓素AZ(TXAZ)的关键酶。阿司匹林能通过乙酞化cox一1活性中心位点的丝氨酸一530(se卜530)不可逆的CO1，从而阻止TXAZ的合成，达到抗血小板
8、的作用。阿司匹林在干扰血小板生四烯酸转化为TXAZ所需剂量大约是抑制花生四烯酸转化为PG几剂量的川O，利于用小剂量阿司匹林抑制TXAZ的产生而不影响PGIZ的合成，目前被广泛应用床抗凝治疗。但早在1966年Qulck等人6在研究中就发现疼痛及发热患者口服阿司匹林后虽然可使出血时间(Bleedingt诵e，BT)延长，但也发现部分人BT并不延长，当时这种现象命名为阿司匹林抵抗(AsPirinResistance，AR)。在此后的多项研究7一，发现，在心脑血管患者应用阿司匹林预防和治疗血栓性疾病时，会有部分患者服用司匹林后血小板聚集能力仅被部分轻微抑制或未被抑制。2001年，Patrono等120
9、还道，在长期随访中发现约有10%一加%的服用阿司匹林的动脉血栓疾病患者服用阿匹林治疗的效果有限并发生复发的血管事件。阿司匹林抵抗的定义是以临床和实验室的发现为基础的21一。对于依从性好的者来说，临床上使用治疗剂量的阿司匹林，仍有部分发生动脉血栓性血管事件，加治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应增加，称为“临床阿司匹抵抗(cl而calasPinnresistanee)。实验室检查上，在一项或多项血小板功能试验中，司匹林不能发挥预期的抗血小板效应，称为“生物化学的阿司匹林抵抗伪ioche而sPirinreslstanee)，。webe:等23l将从分为3类:(l)药物动力学抵抗增加阿
10、司匹林剂量后可抑制血小板聚集。(2)药效学抵抗增加阿司匹林剂量也不能抑制血小板聚集。(3)假性抵抗阿司匹林可以抑制血小板聚集，但血小板对胶原的敏感性增加，当胶原水平升高时，阿司匹林不能完全抑制血小板聚集。阿司匹林抵抗普遍存在于健康人24，251、脑血管疾患26一、外周血管疾病1291、冠心病30等人群中。报告显示根据检测方法不同和研究的人群不同，阿司匹林抵抗发生率为5%一45%，在稳定型冠心病患者阿司匹林抵抗发生率为6%一24%26，27，3】，多发生于年龄较大的患者、女性30、同时服用其他非幽体消炎药物者32及吸烟者人群中33。AR与已服用阿司匹林治疗的患者仍会发生心血管血栓事件及增加心脑血
11、管疾病死亡危险有关。不仅是在各类服用阿司匹林的患者中都有阿司匹林抵抗的报道，更重要的是已有研究显示阿司匹林抵抗对临床预后的影响。Grotemeye:等27检测了180例卒中后患者的血小板反应性，其中60例(1/3)的血小板反应性增强，被归为“继发性阿司匹林无反应者，。随访2年后发现无反应者比敏感者再发血管事件的风险高89%(分别为40%和414%，P0.0001)。Muener等129也曾报道在100例接受经皮周围血管介入治疗的跋行患者中，服用loomg阿司匹林后仅40%的患者显示血小板功能被很好地抑制。随访后发现，对阿司匹林不敏感者术后血管再狭窄率比阿司匹林敏感者高87%。在进行花生四烯酸(
12、AA)，胶原(COL)和二磷酸腺昔(ADP)等诱导的体外血小板聚集率的研究中34发现，阿司匹林对AA诱导的聚集无显著抑制者的比例在小剂量时较多，在AsA100mgd-时绝大部分(92，6%)可以达到对AA聚集的显著抑制;阿司匹林又称乙酞水杨酸(acetyisalicylicacid)，应用于临床己有100多年的历史，是一种古老的解热、镇痛药;后来发现阿司匹林可以通过不可逆地乙酞化血小板环氧化酶一l(cOX一l)的丝氨酸一530位点抑制血栓素A:的形成，从而具有抗血小板聚集的作用，并开始作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的二级预防及某些选择性患者的一级预防。阿司匹林口服后，小部分在胃、大部分在
13、小肠吸收，一般0.52h血药浓度达到峰值;在吸收过程中和吸收后迅速的被血浆、肝脏及胃粘膜中的阿司匹林酷酶水解为水杨酸。药物在体内的代谢转化大多是在药物代谢酶的催化下进行的，而药物代谢酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制，同时由药物代谢酶之间存在明显的种族、年龄和性别的差异，且具有明显的多态性，这些因素都会影响到代谢酶的含量和活性，必然会对药物的代谢转化产生影响，从而使药物的效应和药物代谢动力学的过程产生相应的变化。由此可见，药物代谢酶的活性可以受到诸多因素的影响，因此存在较大的个体差异，但在所有的这些影响因素中，遗传因素是造成药物在体内的药物代谢动力学和药物效应学的过程存在较大的个体差异的主
14、要原因之一5.4阿司匹林的体内代谢主要是由两条途径:一是在有水的环境中，少量的阿司匹林自身发生的化学水解反应，生成水杨酸和醋酸盐;但大部分是通过另一条途径，即在阿司匹林酷酶催化下发生的酶解反应，由于阿司匹林的水解产物水杨酸并不具有与阿司匹林相同的药理性质，而在体内发挥抗凝血作用的是阿司匹林原型药物。因此，阿司匹林体内的代谢速率对阿司匹林的药理作用具有很重要作用。由于阿司匹林酷酶活性决定了阿司匹林的抗凝作用时间，测定其活性可以确定阿司匹林酷酶活性高低，即阿司匹林水解速度是否影响阿司匹林临床疗效及是否是产生阿司匹林抵抗的原因之一，进而通过测定阿司匹林酷酶活性指导阿司匹林临床个体化给药，以便有效的治
15、疗阿司匹林抵抗患者，避免阿司匹林抵抗患者抗凝治疗失败。第二部分人血浆阿司匹林醋醉的动力学特性研究阿司匹林是非选择性环氧化酶抑制剂，是一种常用的解热镇痛药，具有较强的解热镇痛作用和抗炎抗风湿作用，广泛的用于抗炎、抗风湿。阿司匹林在口服后的吸收过程中及吸收后会迅速的被代谢为水杨酸，而水杨酸并不具有与阿司匹林相同的药理作用环吕.，2。阿司匹林在体内的代谢主要是由于体内几个器官组织中的阿司匹林酷酶的发挥作用，也有少部分是由于在水溶液中的简单化学反应转化为水杨酸。，一些研究学者指出阿司匹林的代谢速度和程度对其药理作用具有重要的作用18，581。为了进一步研究中国人阿司匹林代谢的酶促反应动力学特点，我们建
16、立了人血浆通过体外培养进行阿司匹林醋酶活性的测定方法，探讨该酶的酶促动力学规律。第三部分临床合井用药对阿司匹林醋酶活性的影晌合并用药是临床用药的常见手段，药物间可能发生的相互作用会引起药效、药物动力学等变化，有时甚至引起严重的毒副作用，如抗组胺药特非那丁(介成nadine)与酮康哇合并用药会引发一些病人严重心律不齐而导致生命危险。代谢性药物相互作用伽e倒比licDrugInieractinn)是指两种或两种以上药物在同时或者是前后序贯用药时，在代谢环节产生相互作用，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败173。由于代谢是大多数药物体内药物代谢动力学重要的环节之一。因此，代谢性药物相互作用具有重要的临床意义。药物代谢性相互作用中最常见的原因是药物代谢酶诱导作用和酶抑制作用。阿司匹林在临床上经常与其他的药物联合应用，这些药物对阿司匹林的代谢会产生影响，cotty、Sterbenz、Muelle叹1977)等人【74
