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1、固体分散体制剂技术的原理与发展固体分散体制剂技术的原理与发展历史药本九九 尹超群 3031999024摘要固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一综述。关键词 固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速
2、率；生物利用度固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系1。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早出现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。1956年Bjornssion等开始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。但大多数学者仍认为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1
3、961年）制备磺胺噻唑（ST）尿素固体分散物开始逐渐发展起来的一种新方法。近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一简略介绍。固体分散体增加药物溶出的机制 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物
4、由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据NoyesWhitney溶出速度方程，dcdt（dcdt为药物溶出速度，为药物表面积，为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。 2 固体分散体分类 固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。 2.1 速释型固体分散体。 速释型固体分散体
5、就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。 对于难溶性药物而言。利用水溶性或体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h内方吸收44.3，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。 速释型固体分体所用的载体多为高分子化合物，有机酸及糖类，主要有聚乙二苯醇（PEG）4
6、000和6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，近年来，对水溶性固体分散裁体的研究出现了由单一载体向联合载体及加表面活性剂的载体方向发展趋势1。2.2 缓(控)释型固体分散体缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。Nagib N.等人以乙基纤维素为载体，用溶剂法制备了磺胺嘧啶的固体分散体，体外溶出试验结果表明，该固体分散体释药过程的动力学是表观零级式和控制扩散，M.P. Oth等人研究发
7、现，以Eugragit RS 和RL为载体，制备的吲哚美辛-Eugragit共蒸发物体外释药过程符合Hifuchis时间平方根模型。 缓(控)释型固体分散常用的载体主要有乙基纤维素、蜡脂、Eugragit等。 2.3 肠溶型固体分散体肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体，制备的靶向于肠道溶解释放药物的固体分散体。传统的固体分散体的研究绝大多数都是以水溶性载体如聚乙二醇(PEG)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促进难涪性药物迅速溶解释放的固体分散体研究，这在促进药物释放和提高生物利用度方面是确有成效的。近年来随着药剂学的发展和新辅料的出现，已经逐渐出现了一些肠溶固体分散体的研究，例如硝苯吡啶肠溶固体
8、分散体的研究，硝苯吡啶为水难溶性药物，生物利用度低，Haswgawa将硝苯吡啶与以乙醇-氯甲烷混合溶剂溶解后，喷雾在蔗糖表面上，制成肠溶固体分散物，体外溶出试验表明，该固体分散物在胃液中溶出极少(50min内少于0.4mgL)。而在PH58的肠液中释放却大大加快(30mmin时达到60mg/L)；动物(狗)体内实验表明，该肠溶固体分散体的生物利用度与硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血药浓度维持时间前者较后者长，而硝苯吡啶结晶粉末的生物利用度只有肠溶固体分散体的17。进一步用HP-55硝苯吡啶肠溶固体分散体与欧洲市售品缓释片相比较，发现含药量相当于l0mg的硝苯吡啶HP-55固
9、体分散体颗粒剂与含药20mg的硝苯吡啶缓释片几乎显示出相同的血药浓度特征曲线，因此，该固体分散体颗粒剂可以说是一种吸收率高的缓释制剂。地高辛肠溶固体分散体和潘生丁肠溶固体分散体也显示了同样的结果。可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性，这在解决以往利用控制溶解制备水难溶性药物的缓释制剂生物利用区较差的问题是一个很有益的启发。 肠溶性固体分散体常用的载体有：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，、III号丙烯酸树脂，Eugragit L 100和S100，羧甲基乙基纤维素(CMEC)等。3固体分散技术的特
10、点3.1将难溶性药物制成固体分散体，药物以分子、胶体、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了药物的溶解速度，提高了生物利用度。3.2将易挥发、易分解的不稳定药物制成固体分散体系，可以增加药物的稳定性，减少用药剂量，减轻药物的不良反应。3.3以水不溶性和肠溶性材料为载体，通过固体分散技术制备口服制剂或药物与肠包衣材料制成固体分散体，再制成其他口服剂型，使药物在胃的酸性环境下几乎不溶，而在肠中易溶。从而改善药物的溶解性能，定位释放。3.4以不同的载体制备同一药物的固体分散体，其溶出度亦不同。用可溶性载体制备，则其在体内释放速度增加；用难溶性载体制备，则在体内释放速度变缓，故可制成速释或缓释制
11、剂。4固体分散体常用载体3 载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。优良的固体分散载体应价廉、易得，具有物理、化学和热稳定性，对药物有较强的分散能力，不与药物发生反应，不影响药物的稳定性，无不利的生理活性及不良反应。增溶型载体应溶于水，又溶于有机溶剂。4.1水溶性载体主要用于提高难溶性药物的生物利用度。常用的水溶性载体包括：高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。表面活性剂，如泊洛沙姆（Polyxarner）、卖泽（Myrij）、苄泽（Brij）类等。糖、有机酸、脲类，如甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸等。4.2 水不溶性载体、肠溶载体主要用于制备
12、缓释和控释制剂。常用的有：聚丙烯酸树脂（Evdragit）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、邻苯二甲酸酯酸纤维素（CAP）、羟甲基乙基纤维素（CMEC）等。5 药物在固体分散体中的分散状态5.1 药物与载体以低共熔混合物形式存在 当药物与载体熔融成完全混溶的液体后，搅拌均匀，冷却固化而形成低共溶混合物，在低共溶混和物中，药物是以超细结晶状态分散于固体载体中，是一种物理混合物，在X射线粉末衍射图上，药物衍射峰仍然存在，在SEM镜下可见药物结晶，而在DTA图上，药物溶融蜂随载体比例的增加，会逐渐消失，而形成一个低共溶融。 5.2 药物以分子状态存在于载体中，称
13、为固体溶液 药物以分子状态存在于载体中，称为固体溶液。固体溶液是一均相系统，在X-射线粉末衍射图上，药物结晶衍射峰消失，SEM镜下无药物结晶出现，且DTA图上药物消融峰消失。 当制成的固体溶液为一透明物质时，称为玻璃态固体溶液。 5.3 药物与载体按一定比例结合成分子化合物、络合物或包合物等。 5.4 药物有时以上述几种形式同时存在于固体分散体载体中。6 固体分散体的制备方法固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法（共沉淀法）、溶剂熔融法以及研磨法、喷雾干燥法等。6.1 熔融法 将药物与载体混匀，用水浴或油浴加热至溶融或先将载体加热至溶融后，再加入药物，使药物溶解在液态载体中，迅速冷却成固体的
14、一种方法，这种方法适合于熔点较低的裁体，如聚乙二醇等。该方法简便且经济，适用于对热稳定的药物。 熔融法最适宜的剂型是直接制成滴九，如苏冰滴九，氯霉素滴九。近来有入将熔融物直接灌注胶囊简化了调剂工艺。 6.2 溶剂法 也称共沉淀法，将药物和载体同时洛同一溶剂中，或者将药物和载体分别溶于相同的溶剂后混合均匀，蒸去溶剂而得固体分散体，该方法适合于载体溶点较高或药物对热不稳定及易挥发药物，常用的溶剂有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易挥发的溶剂，如心得平肠溶固体分散体的制备。近年来，也有用喷雾干燥的方制备速尿固体分散体。 6.3 溶剂熔融法 将药物用少量的有机(溶媒溶解后与熔化了的载体混合均匀，蒸去溶媒(
15、或不蒸去溶媒)，冷却固化而得。该方法适合于某些液体药物，受热稳定性差的小剂量药物。6.4 溶剂喷雾干燥法(或冷冻干燥法)将药物与载体共溶于溶剂中,然后喷雾干燥(或冷冻干燥),除尽溶剂,即得。喷雾干燥法生产效率高,可连续生产。冷冻干燥法制得的固体分散体尤适用于对热敏感的药物,稳定性好,但工艺费时,成本高。国外报道4以聚丙烯酸树脂(Eodragit)为载体,采用喷雾干燥法制备的速尿-Eodragit固体分散体具有良好的控释作用。7 固体分散体制剂技术的应用7.1固体分散技术在缓释制剂中的应用。固体分散技术在缓释制剂中的应用，是药剂学研究的一项重要进展。固体分散技术为开发缓释制剂产品开辟了一条新的途径，水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散法制备缓释固体分散物，特别是对于水难溶性药物的缓释制剂产品开发，固体分散技术可作为一种值得考虑的方法。选用适宜的载体材料，确定适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，可以获得理想释药速度的缓释固体分散物。缓释固体分散物制备工艺简单在工业生产中有广阔应用前景。根据载体材料各自的不同性质，固体分散体在传统合成药物的缓释技术中体现了其重要的作用。这些载体形成的固体分散体包括乙基纤维素(EC)固体分散物，聚合丙烯酸树酯(Eudragit)固体分散物，聚乙二醇(PEG)固体
