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1、吴萌萌 2120100855 微生物专业大环内酯类抗生素研究进展综述摘要大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性 依然是大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大 抗菌谱的新化合物, 包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究 发现包括细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临 床新应用。新型高效的大环内酯类杭生素将不断涌现, 临床应用也在不断拓展。本论文将着重 介绍第三代大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。 关键词：大环内酯类；抗生素；机理；临床应用Abstra
2、ctMacrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent years.Improving drug tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in macrolide antibiotic research.In recent years,researcher focus their attention on finding dru
3、g tolerance bacterium and compounds to expend antibacterial spectrum,which include ketone lactones,acid lactones and dehydration lactones.Nowadays,new findings exclude antibiosis,include cell penetrates function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular dise
4、ases and so on were applied in clinical trial.The high-efficient macrolide antibiotic will spring up.Now,I will place emphasis up on introducing mechanism and clinical practice of the third generation macrolide antibiotic.Key words: Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice引言大环内酯类抗生素是近年来临床
5、常用的一类具有共同化学结构和相近抗菌作用的抗菌药。 按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制 蛋白质合成的快速抑菌药。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青 霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球 菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作 用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不断发展，已由第一代发展到第三代 品种。1.大环内酯类抗生素发展概况自1952年第一个大环内脂类药物，红霉素A应用于临床以来，迄今为止已经发现的大环内酯 类
6、抗生素已逾百种。而天然的大环内脂类抗生素结构如图1。红霉素A作为临床一线用药，其优 越性相当明显，成本低、口服方便、抗菌谱广、体内组织分布好、组织浓度高。一直是临床上 治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。但是红霉素A具有生物利用度低，抗菌谱窄，胃肠道刺激等 不良反应。在胃酸中，红霉素A被降解成无活性的副产物。针对红霉素A酸性失活的化学修饰， 产生了第二代大环内酯类抗生素1,2。第二代大环内酯类药物,如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等,由于具有更好的 抗菌活性,而且毒性低,变态反应少等特点，而且与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素克服 了酸不稳定性，改善了药动力学性质，增加组织浓度，延长半衰
7、期,增强了抗菌活性，所以不仅 被用于呼吸道感染、皮肤和软组织感染,而且还被用于鸟分枝杆菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌等感 染。但随着大环内酯类抗生素临床应用的增多,细菌对其耐药性也逐渐上升,使大环内酯类抗生 素的应用受到一定的限制,从而面临了新的挑战3。从上一世纪九十年代开始，人们从作用机制、代谢过程、耐药机制等分子药理学研究入手，设计并合成了第三代大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素和赛霉素等，具有突破性意义。 此外，近年来，关于大环内酯类抗生素抗菌以外作用的研究成为研究焦点4。2作用机理大环内酯类抗生素为一类蛋白合成抑制剂，通过选择性的与病原菌的70S核糖体的50S亚基 结合，引进其构相的变化
8、，从而抑制了核糖体中肽基转移酶的活性和转位，使病原微生物的 RNA依赖性蛋白合成受阻，达到其抗菌作用。大环内酷类抗生素为抑菌剂，仅对增殖期的细 菌有抑制作用, 而对静止期的细菌无效。但在极高浓度时( 为常规剂量的10-20倍)大环内醋 类抗生素亦可显示出杀菌作用5。3. 第三代大环内酯类抗生素近年来，发现的新的带三代大环内脂类抗生素主要有一下几类：酮内酯类，酰内酯类，氨 基甲酸酯类，脱水内酯类，红霉素A环11,12碳酸酯，红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐，桥 酮类。现在将着重讲述其中几类。3.1酮内酯类抗生素( Ketolides)酮内酯类抗生素的基本结构特征是内酯环的3位去克拉定糖并氧
9、化羧基， 11,12位成环氨基 甲酸酯， 6位羟基氢被烷基或带有末端芳香环的烷烃支链取代。该类抗生素克服了15元大环内酯 类抗生素共有的诱导耐药性，有效阻止了酸性条件下内酯环的缩酮化，在保留了对敏感菌的抗 菌活性的同时对耐药菌也有良好的活性，因此被认为是抗生素研究的里程碑6。全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药 物。泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日首次在德国上市，商品名Ketek (肯立克)，泰利霉素是半合成大环内酯一林可酰胺一链阳菌素B (MLSB)家族中的第一个抗菌 药物。作用机制类似于大环内酯类抗生素，药物直接与细菌核糖
10、体的50S亚基相结合，从而抑 制蛋白质的合成。泰利霉素可与23s核糖体RNA的II和V结构区的核苷酸结合，而且，泰利霉 素对野生型核糖酸的结合力强于红霉素和克拉霉素许多倍。泰利霉素是每日一次的口服制剂， 具有较高的生物利用度和广谱抗菌活性，同时，具有较低的选择性耐药性和与其他大环内酯类 抗生素的交叉耐药性。临床用于成年人肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎患者的急性细菌感染 性恶化以及扁桃腺炎。它曾作为酮内酯类药物的典范被证明比其他药物更能有效对抗细菌感染 被用作治疗社区获得性肺炎的一线药物。但是，随着临床范围的扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭的症状，美国FDA 对泰利霉素可能导致的罕见
11、却严重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并增加了更多 警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应。从 而使泰利霉素市场愿景夭折。喹红霉素是由在研的大环内酯类抗生素衍生而来的酮内酯类另一个新药。该抗生素在抗肺 炎链球菌方面比泰利霉素更有效，最低抑制浓度(MIC )为0.002-0.0015mg/l。 必特霉素是我国采用基因工程技术研制的新型大环内酯类抗生素。由中国医学科学院医药生 物技术研究所开发，已完成III期临床试验，并获得3项国家发明专利。必特霉素为国内外首创的基因工程抗生素，是利用基因克隆技术，使螺旋霉素结构中碳霉 糖的4 位羟基进行异戊酰基化获
12、得的以异戊酰螺旋霉素为主要成分的新型抗生素。该药有较高 的亲脂性，口服吸收快，组织渗透性强，分布广泛，体内维持时间长，有较好的抗感染后效应， 每天服用一次，与同类药物没有完全交叉耐药性，临床实验研究表明其安全性良好。必特霉素 及其基因工程高产菌株已获中国专利。药物对革兰氏阳性球菌有较强抗菌活性，尤其对肺炎支 原体的抗菌活性强，对红霉素耐药菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌、产气荚 膜梭菌和多形杆菌有一定抗菌活性，是治疗上呼吸道感染和泌尿系统感染的药物。与阿奇霉素 作为对照进行的双盲试验显示，两者有效性无差异，不良反应率类同，表明必特霉素有良好的 临床治疗效果及安全性。3.2 酰内酯类
13、抗生素(Acylides)酰内酯类大环抗生素是指红霉素A及其衍生物的3位脱去克拉定糖后，羟基被酰化，结合其 他部位的化学修饰所得的化合物。大部分该类化合物均有11,12位环状结构。对红霉素敏感菌和 耐药菌均有较好的抗菌活性，化合物FAM-1082对红霉素耐药肺炎链球菌具有优异的抗菌活性， 并优于泰利霉素7 TAE-0769抗金葡萄菌活性比克拉霉素强2倍，抗粪球菌比克拉霉素强16倍， 体内动态也优于克拉霉素。3.3 氨基甲酸酯类(4Carbama te macrolides)14与15元大环内酯4氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有较强的活性 包括大环内酯耐药性肺炎球菌。CP- 544
14、372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR - 3647 相同，动物试验结果优于HMR - 3647，血药浓度高，半衰期长(6. 5h), 一天给药1次，可维持与 酮内酯相同的血药浓度。3.4 .脱水内酯类(Anhydrolides)在红霉素的C2 -C3间引入双键的A - 179461活性低于U004 ,但A-185685和A-197800活性高于RU004 ,且对MLS - C型耐药菌有效。3.5. 红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性低。据报道对实验动物支气管肺炎的治 疗效果大于红霉素近5倍，比红霉素A环11,12碳酸酯约达2倍，在酸性递质
15、中的PH值比红霉素A 稳定，无显著毒性反应。3.6. 桥酮类(brideged ketolides)新型6,11-桥酮内酯衍生物没有以往酮内酯类化合物特有的11,12-环氨基甲酸酯结构，而 是6位和11位羟基通过3或4个碳的碳酸链连接形成稳定的桥酮结构，如化合物EP-131599。4. 新型大环内脂类抗生素的临床应用随着大环内酯类抗生素临床应用的增多,细菌对其耐药性也逐渐上升,使大环内酯类抗生素 的应用受到一定的限制。针对以上的问题,近年来对大环内酯类抗生素的研究主要集中在两个方 面:一是关于大环内酯类抗生素抗菌以外作用的研究,二是寻找抗耐药菌并能扩大抗菌谱的新化 合物。下面简要叙述大环内酯类
16、抗生素抗菌以外的作用。4.1对炎症与免疫细胞的作用外源性物质侵入机体后,引起机体发生免疫反应,免疫细胞积聚而发生炎症。大环内酯类抗 生素对免疫细胞(嗜中性粒细胞、吞噬细胞有良好的渗透性，胞内外浓度可相差6. 5120倍， 可抑制过剩的嗜中性粒细胞浸润，降低嗜中性粒细胞生成过剩的活性氧,提高自然杀伤(N K)细 胞活性，抑制白介素21 ( IL21)与白介素28 ( IL28)的产生，使血清中白介素24 ( IL24)上升， 抑制淋巴细胞增殖与活化， 促进巨噬细胞分化10 ， 从而缓解了炎症的发生。4.2细胞穿透作用改变膜的通透性，使抗菌药物不能进入细菌内部是细菌对抗生素产生耐药性的机制之一。近 年来有人发现罗红霉素作为新的大环内酯类药物，不仅具有抑制蛋白质合成的基本作用机制，而 且具有很强的细胞穿透作用，在电镜下可观察到罗红霉素破坏支原体外面的胞壁层，也能影响胞
