《附红细胞体病.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《附红细胞体病.doc（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、目前抗附红细胞体病制剂的临床效果分析及新药研制思路 吕仁序1 郭丽2 张守富3 唐丽丽4 附红细胞体（EH）病的研究中未知的因素很多，但其在畜禽养殖业及兽医临床上的危害却是不容忽视的。由于本病在各种养殖动物及野生动物中的流行，造成动物机体免疫抑制、繁殖障碍、低出生成活率、隐形感染急性发作的高致死、致残率、以及人群感染后医院对比病的误诊和漏检。笔者认为，附红细胞体病是当前人畜共患病中危害最严重的疾病。自1927年发现本病以来，疫苗免疫研究没有突破，药物防治是主要手段之一。本文试就现阶段临床用药的药理学基础及临床分析，寻找防治本病新药研制的思路。不当之处，乞同行指正。1 临床用药理论及用药得失。1
2、.1 三氮脒类： 附红细胞体病的病理变化是导致患病动物低血糖，酸中毒，溶血性贫血及黄疸。奶牛按5mg/kg体重，猪按7.5mg12.5mg/kg体重用药后，使机体在一段时间内血糖更低，导致附红细胞体营养缺乏，浆泡破裂而死亡。1999年至2000年时，三氮脒效果显著，用药4h即见泡体破裂，后药效明显降低。而毒副作用却越来越明显。 按说明书用药，少数奶牛可出现流涎、肌肉震颤、腹痛腹泻；每天一次，连续用药23次后，510的奶牛可能出现心悸，心肌扩张，反刍无力或不反刍，瘤胃虚胀，重症病例甚至58天不反刍，卧地不起，肌无力，血便，救治不及时可导致死亡。猪则在用药12次后表现为全身出血倾向，尤其以四肢末端
3、、腹下、耳及尾部最严重，食欲减退，早产。1.2 盐酸吖啶黄（锥黄素、黄色素） 古老的吖啶染料衍生物，34mg/kg体重用于牛的焦虫病防治，3mg/kg，用于猪，必须静注。近年又将其用于附红细胞体病治疗。间隔24h48h用2次。对于附红细胞体病伴有发热的病例，可在812h内降温，缓解临床症状。并使末梢血管中虫体明显减少。但多在23个月内复发。 本品静注后1020分钟，个别牛剧烈腹痛泄粪如水。肌肉震颤、卧地不起。经23h后缓解，排黄绿色尿液。 牛两次用药以后或一次剂量稍大（5mg/kg）,4045的牛发生心肌损伤。心动过速达120次/分钟，肌无力；510的奶牛也有心脏扩张、前胸及颌下心性水肿、静脉
4、怒张现象，以致大液体都无法输入。泌乳停止，经抢救不死，也往往在112个月内食欲不振，心博间歇，泌乳量恢复极慢，且达不到用药前水平。1.3 914A（复方氨基乙黄酸，乙基胆酸） 本产品使用人们对抗梅毒螺旋体药物914（新胂凡纳明）的信任度，用胆酸与解热药配伍，加上一个A字，误导成914的新型制剂。0.2ml/kg，4872h一次，连用23次。可以在较短时间内退热，使患畜临床症状改善。但对附红细胞体的治疗效果并不好，复发率100；心脏损伤严重，诱发急性心肌炎，末梢神经炎，少数动物卧地不起，皮疹或脱毛。多转归死亡或急宰。临床上此药已经少用。1.4 胂制剂： 无机胂以雄黄、雌黄、信石、白砒等形式存在，
5、主要成分三氧化二砷和五氧化二砷均属于毒药。有机胂则毒性极小或无毒。 胂制剂进入机体后，与细胞酶体系中的巯基结合，影响氨基酸的代谢，降低糖代谢水平，阻碍糖元异生。使产热减少，体消耗降低，使外周毛细血管舒张。临床上可见皮肤红润，食量减少，抗寒冷，生长速度加快。 胂制剂对血液原虫，如梅毒螺旋体、阿米巴、附红细胞体、疟原虫，体表寄生虫螨等有毒害作用，影响其蛋白质合成而死亡。有机胂制剂：阿散酸120mg/kg饲料，连喂710天，改为6080mg/kg饲料连喂10天；或洛克沙胂60mg/kg饲料，连喂10天，改为40mg/kg饲料连用10天。可以使附红细胞体100消灭。用药一个疗程，可使猪、牛半年之内维持
6、临床健康状态。或在大型猪场中每月一次，用洛克沙胂4060mg/kg饲料，连喂10天，可使猪场附红细胞体发病率降为零。 有机胂制剂对怀孕母畜慎用；经胃肠作用后从粪便排出的胂盐环境污染问题，公共卫生问题成为本质剂的最严重问题。1.5四环素制剂经试验应用，盐酸多西环素，盐酸土霉素，使当前临床上制剂最多，效果确实的产品。此类制剂进入机体，与核糖体30s亚基特异结合，阻止氨基酰tRNA联结，从而抑制病原体肽链延长和蛋白质合成。此外，可改变病原体膜通透性，导致胞内重要物质外漏，迅速抑制DNA复制，高剂量有杀菌作用。 盐酸多西环素注射液：牛、猪35mg/kg体重；马、兔不用；犬、猫510mg/kg；禽25m
7、g/kg，隔日一次深部肌注连用23次。 盐酸土霉素多制成20油佐液，牛、猪20mg/kg体重可以杀灭附红细胞体，510mg/kg可改善症状，但易于复发。一次所需药量分几点，深部肌肉注射，牛每点10ml左右，猪每点5ml左右；注射浅表或药量过于集中一点，可引起局部剧痛，肿胀以至于形成化脓性包块，经久不消。四环素类制剂，间隔23天注射1次，连用45次效果才能令人满意。 此类药物的毒副作用较轻微，但局部疼痛，可以影响奶牛的采食及反刍，24小时左右缓解。 盐酸土霉素按0.1添加到犬猫及特产皮毛养殖动物饲料50kg中，连用10天，对这些动物的群治效果确实。猪可应用土霉素钙，用量用法同上，有效，同时能增加
8、猪采食量。1.6喹诺酮类市面上有2培氟杀星溶液，肌注或静注，猪、牛、羊每公斤体重0.1ml0.2ml，一日二次，连用23天，有短期效果，极易复发，毒副作用轻，犬猫按上量应用可缓解症状，但不治弓形体病。1.7 磺胺间甲氧嘧啶或其TMP复方制剂 当三氮脒黄色素的毒副作用被人们逐渐认识后，磺胺间甲氧嘧啶制剂以“附特”、“红弓链”等名字上市。据笔者试用体会，能治疗弓形体病是其优势，而对附红细胞体病的治疗效果与盐酸土霉素或强力霉素相比则稍差。 1020的磺胺间甲氧嘧啶溶液，家畜每次0.10.2mg/kg，48小时一次，深部肌肉注射或缓解静滴，忌与酸性液配伍。 寒冷时药液粘稠、结晶、吸出药液及注射均困难。
9、用药局部剧痛及易形成肿块，引起大面积肿胀是本药的弱点，注射后动物厌食，减奶明显，时本品推广中的难点。2 附红细胞体病临床治疗特点给新药研制的启示。2.1制剂药理与临床症状结合：2.1.1 机体患病后低血糖、酸中毒。三氮脒则以造成机体低血糖而杀虫治病，对于重症病畜，这种治疗方法实属夺命疗法。当病畜附红细胞体附着率高，红细胞损伤严重时，三氮脒一次注射常规剂量，就使患畜临床症状急剧恶化，对药理作用不了解的人往往继续用药甚至加大剂量用药，往往23次用药可致患畜于死命。 黄色素静注，也发生类似的结果。虽经临床上大剂量输给葡萄糖，补碱进行抢救，有时能使患畜不死，但严重的心脏损伤，末梢神经炎及微血管损伤，又
10、继发心肌炎、肌无力，胃肠机能减弱，奶牛及母猪泌乳停止等，最后转归为死亡或急宰。2.1.2盐酸土霉素、强力霉素制剂：经近5年临床试验证明，盐酸土霉素注射剂量20mg/kg体重次，强力霉素10mg/kg体重次，方能杀灭血液中光学显微镜（400600倍）可见虫体，低剂量时，可以缓解临床症状，还要复发。而市售制剂标示剂量0.1ml-0.2ml/kg体重，如20制剂尚可，10制剂则不能根治。因此，提高剂量，解决肌注时的疼痛反射，是此类药物的改进方向。2.1.3杀焦虫药及抗症药用于治疗附红细胞体病 咪唑苯脲是继三氮脒以后的新型抗焦虫药，2mg/kg可以100杀灭牛体内焦虫，此剂量对猪附红细胞体病有效。而治
11、疗牛附红细胞体病，则需将剂量加大5mg/kg，间隔14天连用2次。应用此剂量，半数牛发生较剧烈的药物反应：流涎、肌肉震颤、腹泻、呼吸困难，多在35h内缓解，阿托品可用于抢救。山羊肌注致死量6.75mg/kg，牛用10mg/kg，25的奶牛将在12小时内死亡。使推广应用受到限制。 抗疟药磷酸伯氨喹，磷酸氯喹11.5mg/kg体重用于牛和猪，有抗附红细胞体病效果，与乙胺嘧啶或TMP配伍应用，效果增强；青蒿素对防治附红细胞体有效。但价格昂贵，用量较大，且前两种抗疟药已属兽药禁用之人药。2.2临床治疗方案的选择：2.1.1 直接用药:前已述及现有制剂均有轻重不一的毒副作用，对于危重病例，这种毒副作用可
12、以致患畜于死命。2.1.2预先处理，降低毒副作用程度，提高病畜抵抗力。有三条路可走：补糖补碱缓解患畜低血糖酸中毒症状，适用于重症病例；预先肌注安那加或樟脑磺酸钠，提高机体、心脏及全身耐受性，1020分钟后再注射抗附红细胞体病药，适用于一般患畜；先服中药归脾汤併复脉汤，复方中加鱼腥草，青蒿，白药蛇舌草，连服34剂，再注射相应药物，此方可以作为用药反应的救治方剂或病后调理药。对于心衰、呼吸困难及喘咳、便血等后遗症，临产母畜有附红细胞体病又不便用药的患畜，可在此方基础上随症加减，可以提高疗效，杜绝伤亡。3新药研制的思路： 自1999年临床发现附红细胞体病以来，试用了各种可以应用的人畜制剂，结合临床效果和毒副作用，权衡利弊，笔者认为，以下思路可供参考：3.1人药抗疟药化学制剂的路子已经堵死，青蒿素和茵陈提取物则可以应用于新药研制中。3.2中药归脾汤合併复脉汤口服液，作为使用化学药物前或发生毒副作用后的强壮剂或抢救制剂，将发挥独特作用。3.3仍以研究降低三氮脒，去氧四环素的毒副作用，合理剂型，提高疗效方面为主攻方向。讲究安全和效果，认真负责严肃对待使用说明书的规范化，让用户和畜主明明白白的用药，尽最大努力减少因用药而引起的患畜伤亡。
