《2A 型腓骨肌萎缩症(综述).doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2A 型腓骨肌萎缩症(综述).doc（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2A 型腓骨肌萎缩症（综述）2014-08-26 01:27来源：丁香园作者：辛夷籽轴突型腓骨肌萎缩症（CMT）是一种遗传异质性疾病，目前已鉴定出 11 种相关基因，其中又以 MFN2 基因突变最为常见（CMT2A）。近期的 JAMA Neurol 杂志发表最新临床综述，旨在阐述 CMT2A 的临床与分子特征，从而明确预后影响因素，理解特定表型与临床严重后果间的相关性，并鉴定相关基因间的相互作用。具体内容如下：腓骨肌萎缩症（CMT），是一种遗传性运动感觉神经病变，以四肢远端进行性肌无力和萎缩伴感觉障碍为特征，具有明显的临床与遗传异质性。CMT 主要根据遗传方式（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗
2、传或 X- 连锁遗传）以及正中神经运动传导速度（MNCV）进行分类。其中脱髓鞘型（CMT1），正中神经传导速度（MNCV）40m/s，中间型，MNCV 在 30-40m/s 之间。另外 CMT1 型为常染色体显性遗传，而 CMT2 型可为常染色体显性、隐性遗传或 X 连锁遗传，具有遗传异质性，目前已鉴定出 11 种相关基因 ( 具体如下 )。表一：已知与 CMT2 相关的基因KIF1B基因/OMIM 605995MFN2基因/ OMIM 608507/ CMT2ARAB7基因/ OMIM 602298/ CMT2BTRPV4基因/ OMIM 605427/ CMT2CGARS基因/ OMIM
3、600287/ CMT2DNEFL基因/ OMIM 162280/ CMT2EHSPB1基因/ OMIM 602195/ CMT2FMPZ基因/ OMIM 159440/ CMT2IGDAP1基因/ OMIM 606598/ CMT2KHSPB8基因/ OMIM 608014/ CMT2LAARS基因/ OMIM 601065/ CMT2N其中与 MFN2 基因（编码线粒体融合核蛋白）突变相关的 CMT2A 为最常见的 CMT2 亚型。在本文中，作者共报道了 43 名 MFN2 突变患者的表型与分子特征。方法：1. 患者：本综述共纳入 43 名患者（23 名男性，20 名女性），17 名患者为
4、孤立案例， 另外 26 名患者来自 8个常染色体显性遗传家系。研究者分析了这 43 名患者的临床以及电生理数据。CMT 临床诊断标准源于文献“Hereditary motor and sensory neuropathies”。所有患者均接受完整神经系统检查。采用英国医学研究委员会制定的标准量表，进行肌力评估。通过 CMT 神经病学得分（CMTNS）评估身体残疾程度与神经病变的严重度：轻度 20 分。为进一步评估临床演变过程，使用 CMTNS 梯度（CMTNS-G）测定 CMTNS 比率（疾病检查期间 / 疾病持续期间）。通过听力、耳鼻喉科检查，检测患者的语音、听力问题。对 24 名患者进行肺
5、功能检查以及脑 / 脊髓的核磁共振成像。2. 电生理数据：对所有患者进行四肢肌电图以及神经传导研究。当无法记录复合肌肉动作电位时，使用脊髓以及面部神经的研究进行脱髓鞘型 / 轴突型分类。3. 遗传分析：获得患者知情同意书后，绘制患者全血基因组 DNA。研究者首先通过 Sanger 测序技术，排除GJB1（没有男性之间的遗传），PO 以及 GDAP1 基因型。MFN2 基因的 19 个外显子以及侧翼区通过聚合酶链式反应，进行扩增。随后，使用 DNA 测序试剂盒对每个片段进行测序。对显示有视神经萎缩的患者或家系，进行 OPA1 以及 Leber 遗传性视神经病变基因的研究。结果汇总：患者1. 发病
6、年龄以及首发症状：纳入的 43 名受试者，平均 CMT2A 发病年龄（AAO）为 14.5 岁（1-66 岁间）。根据 AAO，将受试者分为组 1/ 早发组（AAO21），用力肺活量显著减少，为预计值的 60%-63%。4 名（18%）平均 CMTNS 为 16 分的患者，有轻度肺活量的降低，为预计值的 70%-80%。脊髓及脑成像：6 名患者脊髓成像异常。其中 4 例仅显示上肢腱反射活跃，并有脊髓积水（颈椎或胸椎水平）；2 名患者仅有脊髓萎缩。1 名患者有脑水肿，但无认知损伤并且脊髓成像正常。电生理：复合肌肉动作电位下降显著见于下肢及正中神经。除 1 名患者（感觉神经动作电位正常但复合肌肉动
7、作电位消失）外，其余患者的感觉神经动作电位均异常或消失。这名患者可被归为远端运动神经病变。分子遗传学：1.MFN2 基因突变谱：在 25 例数据中（17 例孤立性、8 例家族性）共现 20 例罕见的 MFN2 基因错义变异。其中：p.Arg94Gln、p.Arg94Trp、p.Thr105Met、p.Arg280His、p.Arg364Trp 以及 p.Val705Ile 的 6 项突变包括，已经被报道与 CMT2A 相关。另外有 14 项本次研究发现的新型变异（具体见下表）。2. 罕见遗传模式的证据：8 个家系（26 名患者）确定为常染色体显性遗传，14 名孤立性患者高度怀疑为常显性遗传。奇
8、怪的是，2 号家系中所有患者携带 p.Arg364Pro 突变，但双亲未检测到。这可能归因为生殖性嵌合体。唯一一名通过 MRI 成像，显示有皮质萎缩相关脑积水的患者，发病年龄早，遗传模式为隐性遗传，因为该患者携带的 2 项新突变 p.Gly80Val 以及 p.Arg104Gln 来自两名健康家长之一。另外，一名患者携带有罕见的GDAP1 基因变异联合 MFN2 突变，另一名患者携带 OPA1 基因突变联合 MFN2 突变。讨论本文通过 AAO，将 43 名患者分为两组进行检测。早发组患者有涉及近端、远端肌肉的更严重的运动以及感觉缺陷，因为该组 36% 的患者乘坐轮椅。相反的，晚发型患者表型更
9、轻并且大多可以行动。p.Arg94Gln、p.Arg94Trp、 p.Arg364Pro 以及 p.Arg364Trp 突变，导致在 10 岁之前的发病。然而 p.Ile126Ser、p.Leu146Phe、p.Leu167Pro、p.Arg259Cys、p.Ser612Tyr 以及 p.Val705Ile 与 10 岁后（包括 10 岁）发病的症状相关。其它突变的发病年龄范围较广，如 p.Arg280His，提示环境和 / 或遗传因素涉及临床表型的确定。统计学上来说，功能性残疾得分（CMTNS）在早发组高于晚发组，和之前研究发表的结果一致。在本次研究队列中，更高的 CMTNS 可能与疾病更长
10、的持续期（组 1 组 2）部分相关。使用 CMTNS-G 进一步评估疾病演变，结果显示组一高于组二，这提示：疾病发病越早，病情越严重。携带 p.Lys662Glu 以及 p.His20Tyr 突变的患者，发病早但是疾病过程为中度（CMTNS-G 较低）。另外，即使同个家系的不同患者，也会出现显著的疾病过程变异。如家系 1、2、3、4 内患者的 CMTNS-G 变化很大。这一结果与之前的 85% 患者于 20 岁之前无法行动的报道相反。然而，这种明显的差异可由发病年龄不同解释，如之前研究中平均 AAO 为 4.4 年，而本次研究为 14.5 年。12% 的早发或晚发型周围神经病变的患者，出现视神
11、经萎缩。视神经萎缩可能出现在儿童期，但也可能在成人期出现，本次研究显示，2 名 60 岁左右的患者出现视神经萎缩。这与之前提示视神经萎缩只发生于早期或严重轴突神经病变的报道相反。另外，只有 2 名同一家系的患者出现听神经病变。正如之前研究所提出的相同，听力神经病变与神经病变的严重度不相关。6 名患者出现声带麻痹，其中 4 名为早发型， 5 名为严重残疾（CMTNS20 分），这与 Zuchner 等研究者报道的成果相一致。声带麻痹并非只见于 CMT2A，在 CMT4A、CMT2C、17CMT4C、18CMT4F 与 CMT4B1 中均有报道。早发组研究显示，腓总神经 MNCV 最低值为 36m
12、/s，而正中神经最低值为为 40m/s，这与 CMT2A的定义相一致。除了周围神经病变，一些患者有特殊特征，如 4 名患者中出现（9%）髋关节发育不良，之前在其它 CMT 形式中也有髋关节发育不良的报道，尤其 CMT1A 中。在我们的病例中，呼吸问题与功能性残疾相关，因为，所有肺活量严重降低的患者均乘坐轮椅（70% 的预测值）。研究发现脊髓异常发病率较高为 26%，包括脊髓萎缩或脊髓积水，其中 2 名患者深腱反射活跃。之前有研究报道，轴向运动以及感觉病变的患者（遗传性运动感觉神经病变 V 型）出现脊髓萎缩。CMT2A 病变，可涉及中枢神经系统内脑室周围、脑干、脑白质改变与皮质萎缩等。一名 24
13、 岁脑积水患者中，出现弥漫性脑萎缩，为异质性复合，这在早发型 CMT2A 疾病中很罕见，可能为脑线粒体疾病的后果。尽管新生突变已经研究很广泛，但本文首次提出，CMT2A 家系中的生殖系嵌合体。并且本文也提示 CMT2 的常染色体隐性遗传模式，这与 MFN2 基因突变相关，尤其是脑积水表型。最后，一些罕见的变异能够在同一个体中被鉴定，例如 1 名患者有额外的 GDAP1 突变，另 1 名患者有额外的 OPA1 突变。结论：腓骨肌萎缩 2A 型与 MFN2 突变相关，具有高度临床异质性。病情严重程度可从轻度到重度，并且有不同遗传形式。视神经萎缩与 VCP 发生在严重残疾或早发型的 CMT 患者中，晚发型患者也可出现。脊髓积水以及脊髓萎缩的证据提示，CMT2A 疾病涉及中枢神经系统。研究还显示 OPA1 与 GDAP1 基因可以与 MFN2 基因突变同时发生。CMT2 患者中两种致病性突变的共存，可以导致复杂的分子诊断以及疾病的遗传咨询。表二：MNF2 突变汇总氨基酸改变核苷酸改变家系/孤立案例来源
