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1、再谈大孔树脂 http:/ 发布时间：2003/07/29 09:28:13 AM 再谈大孔树脂审评一部6月19日药审中心进行了首次在线咨询。在咨询中多次问到有关大孔树脂的问题。主要问题是：1. 应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取液有一个技术要求-需要提供树脂规格标准，使用说明，采用依据，处理方法等等详细研究资料。用离子交换树脂制备注册分类中药有效部分是否也要按“技术要求”提供树脂的研究. 2.请问大孔树脂残留物限量有无法定标准？ 自大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）实施以来，许多新药研究应用了大孔树脂，为大孔树脂的进一步研究应用积累了经验。在此谈谈我们对上述问题的看法。应用大孔吸
2、附树脂分离纯化中药应按照有关技术要求进行。至于采用其他的技术手段或分离纯化介质等来分离纯化中药，也应该提供相应资料和有关技术参数确定的研究资料，以充分说明所采用的工艺和所确定的参数的科学性、可行性、稳定性，以及说明经过该分离纯化介质处理后的产品的安全可靠。大孔树脂技术是用于中药分离纯化的一项新技术，对此，中心曾多次组织有关专家召开过有关专题讨论会，而且国家药品监督管理局曾于2000年2月17日以药管注200056号文下发了大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行），在进行大孔树脂的有关应用研究时可参照此文件以及药品研究的实际情况进行。除应进行相关工艺的研究外，还要求提供有关残留物的检测资
3、料，并制定限量。若为苯乙烯骨架型大孔树脂残留物检查项目为苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）及其他可能因树脂引入的有机残留物等，其限量不能高于国家标准或国际通用标准。若采用其它类型的大孔吸附树脂，或采用其它类型的致孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。对残留物的限量要求，一般而言应根据研究的实际和有关国家标准或国际通用标准制定，以保证产品的安全、可控。常见的情况是：按照正常的规程进行处理后，其残留物一般很低或检测不到的实际，现有较多产品将苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）等残留物的限度定为苯小于2ppm、其他小于20ppm。但是，应用大孔
4、树脂的药品的安全性也同其他药品一样，在上市前应根据临床前和临床安全性研究的情况综合评价，上市后也应继续追踪与安全性有关的信息。还要考虑给要途径等因素。 浅谈中药新药纯化工艺的指标选择对有关问题的回复 http:/ 发布时间：2003/04/07 12:59:48 PM 浅谈中药新药纯化工艺的指标选择对信息反馈栏中有关问题的回复最近，重庆华邦制药股份有限公司通过药审中心网站的信息反馈栏中咨询关于中药新药纯化工艺考察指标的选择问题，引起我们的关注。由于该问题具有一定共性，故在此公开回答，谈一些我们的想法，仅供研制单位参考。纯化工艺研究是中药新药研究中的重要组成部分。由于中药所含成分比较复杂，有单一
5、新化合物、有效部位、复方制剂等多种情况，且其相关基础研究背景各不相同，所以，中药纯化工艺的选择需要视具体情况而定，难以一概而论。纯化工艺之所以称之为“纯化”，其目的在于尽可能保留新药中的有效成分，同时尽可能多地去除杂质，使得新药在保证安全、有效、质量可控的前提下，能够尽可能富集有效成分，便于发挥疗效，便于制剂，便于携带和使用。中药新药的类型不同，纯化工艺考察指标选择所遵循的原则也不尽相同。对于有效成分、有效部位新药，以及主要有效成分非常明确的复方制剂，可以用有效成分在纯化前后量的改变为指标，根据新药中有效成分及杂质的理化性质，合理选择分离与纯化的方法。随着有效成分以及有效部位新药研究的增加，许
6、多分离纯化手段都在中药新药的研究中得到应用。常见的纯化方法有：醇沉、酸碱处理、絮凝、超滤、有机溶剂萃取、柱层析（硅胶、聚酰胺、葡聚糖凝胶、大孔树脂）等。但是，有些有效部位新药的基础研究较薄弱，虽然提取物中可测成分的总量达到50以上，但其所含真正的有效成分或有效部位却不明确，甚至不能排除其药效仅来自含量较低的被视为“杂质”成分的可能。在这种情况下，以所谓“有效部位”的量作为纯化工艺选择的指标，显然是不合适的。对于复方制剂而言，大多数情况下，其所含有效成分不够明确，采用化学成分量的改变作为纯化工艺的选择指标有一定困难，此时，灵敏、特异的药效指标是比较好的选择。药效指标的选择需要注意，所选指标应与所
7、研究对象的适应症、功能主治相适应。在没有合适的药效学指标，而复方中某一有效成分明确并可以定量测定时，也可用该成分量的改变为指标。选用与新药的适应症相关的有效成分为指标，需要有文献或研究资料作为依据。一般情况下，化学成分指标相对于药效学指标来说，其灵敏度要高一些，但难以全面反映复方中有效成分保留的总体状况。在没有合适的药效指标，同时复方中有效成分因种种原因难以定量测定时，也可考虑采用与有效成分理化性质相近的指标成分的量为指标。需要注意的是，在有效成分不明确时，对提取物进行盲目纯化是不可取的。不考虑具体新药的适应症，仅以某一已知可测成分作为纯化工艺的优选指标，可能使所选择的所谓“最佳”纯化工艺事实
8、上偏离了新药的功能主治，导致真正有效成分的丧失。如绿原酸具有抗菌消炎、抗氧化作用，在金银花、菊花、茵陈、杜仲、山楂、旋覆花、小蓟等药材均含有一定量的绿原酸，此外，绿原酸还广泛存在于苹果、桃子、大豆、红薯、黄瓜等食品中。若不考虑复方的功能主治，对于不同功能主治的复方制剂均采用绿原酸为纯化工艺考察的指标，就有可能造成真正有效成分的丧失。再如以人参为君药的扶正复方，一般可考虑将人参皂苷及人参多糖都作为有效成分提取，不轻易采用醇沉除杂工艺，否则有可能影响药效。中药新药纯化工艺考察指标的选择，应以充分考察该方法对新药的安全性、有效性的影响为目的，具体考察指标应视具体情况确定。有时需要采用药效指标与有效成
9、分指标相结合的方法，有时则需要采用多种有效成分为考察指标。如采用大孔吸附树脂纯化复方时，需要明确该复方的有效成分，了解大孔吸附树脂对复方中有效成分的影响，说明纯化的必要性与方法的合理性，除尽可能用每味药中有效成分（或指标成分）的含量为指标评价其合理性外，还应进行药效学对比试验，以确保上柱前后药物的“等效性”。如某中药复方用苯乙烯型大孔树脂纯化时，考察了上柱前后药液中有效成分的变化情况，结果表明：芍药苷、橙皮苷保留90以上，甘草酸保留50左右，柴胡皂苷保留60左右。由于大孔树脂对化学成分的吸附具一定的选择性，同一型号树脂难以同时兼顾复方中多种不同性质的成分，故复方纯化采用树脂纯化应慎重。新药的研究本身是一种研究行为，纯化工艺的选择应建立在保证新药的安全性和有效性的基础之上。作为新药研究单位，在确定纯化工艺前应进行相关研究，包括相关文献的分析归纳，以及该纯化工艺对新药安全性和有效性的影响试验等。若提供的研究资料能够充分说明纯化工艺的合理性，无论是以化学成分为指标还是以药效试验结果为指标，都可以说明问题。此外，可能还有其他方法，如采用体外生物活性检测指标等。中药新药申报情况的多样性以及中药复方所含成分的复杂性，决定了中药新药的纯化工艺考察指标的选择只能是：具体问题，具体分析。只要选用科学合理的指标，充分证明纯化工艺的合理性，该纯化工艺选择指标的确定就可认为是符合要求的。
